Indflydelsen af ​​ekstrakorporal fotoferese på hudsklerose

Baggrund og begrundelse:

Ekstrakorporeal fotoferese:

I denne immunmodulerende terapi bestråles patienternes afereseleukocytter med ultraviolet (UV) A i nærværelse af et fotosensibiliserende middel, 8-methoxypsoralen, før reinfusion til patienten. Virkningsmekanismen for ECP er endnu ikke endeligt afklaret. Det er imidlertid blevet vist, at ECP modulerer dendritiske celler, modificerer cytokinprofilen og stimulerer adskillige T-cellesubpopulationer, især regulatoriske T-celler (Treg). Den akkumulerede erfaring viser, at ECP tolereres godt, uden klinisk signifikante bivirkninger og ingen langsigtede komplikationer. Ekstrakorporeal fotoferese er tilgængelig som førstelinje- såvel som andenlinjebehandling og kan kombineres med systemiske lægemiddelbehandlinger.

Sklerodermi og ECP:

Sklerodermi omfatter et spektrum af autoimmune fibroserende lidelser karakteriseret ved vaskulære ændringer, fibrose og efterfølgende atrofi af hud, subkutant væv og muskler. Afhængigt af sygdommens form kan indre organer også blive påvirket i forskellige grader (f. fordøjelseskanal, lunger, hjerte, nyre, centralnervesystem). Det er normalt klassificeret i systemisk sklerose (generaliseret sklerodermi) og morphea (lokaliseret sklerodermi), kendetegnet ved visceral involvering i den generaliserede form og sygdom begrænset til huden og subkutant væv i den lokaliserede form. Prognosen afhænger hovedsageligt af nyre-, hjerte- og pulmonale manifestationer.

Patogenesen af ​​sklerodermi er ikke godt forstået. Det antages dog, at der er en initial skade på endotelceller, en efterfølgende betændelsesreaktion, hvor hovedsageligt T-lymfocytter, makrofager og mastceller er patologisk ændrede, og en aktivering af fibroblaster forårsager øget og forstyrret kollagenproduktion, som til sidst fører til fibrose. Derudover er ændringer i det medfødte og erhvervede immunrespons, en forstyrret mikrocirkulation og fibroblast dysfunktion også involveret.

Behandlingen af ​​patienter med sklerodermi er meget begrænset. Det er baseret på immunsuppression, som omfatter systemiske steroider, azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat, mycophenolatmofetil eller interferoner. Fototerapi er også en vigtig komponent i behandlingen af ​​sklerodermi og spænder fra smalbånd til bredbånd UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) og ECP. Den vigtigste fordel ved ECP til behandling af sklerodermi er forbedringen af ​​dets hudmanifestationer. Ikke desto mindre er der også nye beviser, der tyder på, at ECP kan spille en rolle ved at forbedre den orale aperturstørrelse, ledmobilitet, hudsår og funktionsstatus. I modsætning til de tilgængelige immunsuppressive terapier har ECP desuden en lav bivirkningsprofil. European Dermatology Forum anbefaler ECP som en andenlinjebehandling eller som en del af adjuverende terapi hos patienter med sklerodermi. Der er i øjeblikket ingen konsensus om varigheden og hyppigheden af ​​ECP til behandling af sklerodermi.

Graft-versus-værtssygdom og ECP:

Graft-versus-host-sygdom er en kompleks multiorgansygdom, som kan opstå som en komplikation efter allogen stamcelletransplantation. Inddragelse af huden repræsenterer det mest almindelige udseende af GvHD. Ifølge Consensus of National Institute of Health kan yderligere underklassificering foretages i akut og kronisk GvHD. Kortikosteroider er førstevalgsterapi for både akut og kronisk GvHD, men på grund af dets betydelige toksicitet og et stigende antal patienter, der udvikler steroid-refraktært sygdom, er mange redningsterapier tilgængelige i øjeblikket. ECP er en almindeligt anbefalet behandlingstilgang som andenlinjebehandling, især i steroid refraktær form af GvHD.

Eosinofil fasciitis og ECP:

Eosinofil fasciitis er et sjældent sclerodermiformt syndrom af ukendt ætiologi, karakteriseret ved fibrose af muskelfascien og subkutant væv ledsaget af infiltration af eosinofiler. Der er få data vedrørende ECP i eosinofil fasciitis, men ECP kan være gavnligt.

Mål:

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge indflydelsen af ​​ECP på patienter med autoimmune fibroserende lidelser, herunder systemisk sklerose, morphea, sclerodermiform GvHD og eosinofil fasciitis. Mere specifikt vil følgende emner blive undersøgt:

1. Kvalitet og funktionalitet af hudlæsioner:

   1. Undersøgelse af læsionel og klinisk uinvolveret hud under ECP-behandling ved hjælp af klinisk evaluering og hudfunktionelle parametre. Undersøgelserne vil så vidt muligt finde sted før påbegyndelse og under ECP-behandlingen. Dette afhænger af deltagernes terapistadium på det tidspunkt, hvor de bliver inkluderet i undersøgelsen.
   2. Evaluering af indflydelsen af ​​frekvensen og varigheden af ​​ECP på sygdommens fremskridt.

2. Ændring af biomarkører under ECP-behandlingen:

   1. Observation af specifikke potentielle biomarkører under behandlingen for at forstå virkningsmekanismen af ​​ECP samt dens indflydelse på disse biomarkører.
   2. Evaluering af biomarkører som mulige prognostiske markører.

Studere design:

Prospektiv, monocentrisk, eksplorativ undersøgelse med en enkelt gruppe på 10 forsøgspersoner. Ti patienter med sklerotiske hudlæsioner på grund af systemisk sklerose eller morphea eller sclerodermiform GvHD eller eosinofil fasciitis vil blive indskrevet i denne kliniske undersøgelse. Forsøgspersoner, der endnu ikke er startet på den første ECP-behandling, vil blive foretrukket til inklusion. Den modificerede Rodnan hudscore er bredt accepteret som en valideret metode til at evaluere hudsklerose, derfor vil dens resultater blive betragtet som det primære resultat i denne undersøgelse. Undersøgelsen vil omfatte 8 besøg for hver inkluderet patient:

Screeningsbesøg, mellem uge -2 og uge 0

Baseline/inklusionsbesøg, uge ​​0

Mellembesøg, hver 4. uge ± 2

Afslutning af studiebesøg, uge ​​24± 2

Studiemiljø:

Undersøgelsen vil blive udført af Klinisk Forskningscenter for Hår- og Hudvidenskab, Institut for Dermatologi og Allergi, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Patienter med systemisk sklerose eller sklerotiske hudlæsioner, som allerede modtager eller er planlagt til at modtage ECP-behandling, vil blive rekrutteret i denne undersøgelse. De vil med andre ord modtage behandlingen uanset deres inddragelse i undersøgelsen. Normalt kræves et 3-dages indlæggelsesophold i klinikken for en cyklus med ECP-behandling. Studiebesøgene vil blive gennemført under dette døgnophold på Institut for Dermatologi og Allergi, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Om nødvendigt vil der blive lavet yderligere aftaler med fagene i samme rammer.

Rekrutteringsstrategier:

Patienter, der modtager ECP i Institut for Dermatologi, Venerologi og Allergologi - Charité - Universitätsmedizin Berlin, vil blive informeret om undersøgelsen af ​​undersøgelsens efterforskere.

Dataindsamlingsmetoder:

1. Demografiske data, sygehistorie: Et udvidet interview af patienten om hans demografi, sygehistorie, behandlinger og medicin vil blive udført af en investigator under inklusionsbesøget.
2. Modificeret Rodnan hudscore: Den modificerede Rodnan hudscore er en valideret metode til at evaluere hudfortykkelse i SSc på verdensplan. Den vil blive udført af en efterforsker.

3. Hudfysiologiske og funktionelle parametre: Hudfunktionelle parametre bestemmes ved den uinvolverede hud på underarmen eller glutealområdet (kontrol) og ved et læsionelt hudområde (mållæsion), som kan være forskellig blandt forsøgspersonerne, men helst vil være i en kontralateralt område til det valgte uinvolverede hudområde. Før målinger udføres, vil forsøgspersonerne hvile i 30 minutter i et rum med kontrollerede miljøforhold (rumtemperatur 22 °C± 2 °C; relativ luftfugtighed 50 % ± 10 %) til akklimatisering. Huden på undersøgelsesstederne skal være åben for luft.

   Følgende parametre vil blive bestemt:

   Stratum corneum hydration (SCH): SCH vil blive målt ved hjælp af Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland), som måler hydreringsniveauet af stratum corneum som elektrisk kapacitans. Målingen er baseret på forskellene i dielektricitetskonstanten for vand og andre stoffer. De vilkårlige enheder spænder fra 0 til 120, højere aflæsninger indikerer højere stratum corneum-hydrering.

   Transepidermalt vandtab (TEWL): TEWL vil blive målt ved hjælp af Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland). Instrumentets sonde måler densitetsgradienten af ​​vandfordampningen fra huden indirekte af de to par sensorer (temperatur og relativ fugtighed) inde i den hule cylinder. Vandfordampning registreres i gram pr. time pr. m². Højere værdier indikerer et højere transepidermalt vandtab.

   Hudens fasthed: Et Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland) vil blive brugt. Instrumentet måler huddeformation efter gentagne cyklusser med sug og frigivelse. Hudens modstand mod det negative tryk og dens evne til at vende tilbage til sin oprindelige position vises som kurver (penetrationsdybde i mm/tid) i realtid under målingen.

   Hudoverfladen talgniveau: Et Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland) vil blive brugt. Målingen er baseret på fedtpunktfotometri. Målekassetten indeholder et specielt bånd, der bliver gennemsigtigt, når det kommer i kontakt med talg på hudens overflade. For at foretage en måling sættes kassetten ind i en åbning på apparatet, hvor båndets gennemsigtighed måles. Gennemsigtigheden måles ved at sende lys gennem båndet ved hjælp af en lyskilde i blænden. Lyset reflekteres af et spejl bag båndet, og en fotocelle måler gennemsigtigheden. Ændringen i mængden af ​​lystransmission repræsenterer båndets talgindhold, som vises i enheder fra 0-350. Højere værdier indikerer et højere lipidniveau.

   Hudtykkelse: En Dermascan C ultralydsscanner (Cortex Technology, Danmark) med en 20MHz sonde vil blive brugt.

4. Biomarkører: Biomarkører vil blive bestemt via blodprøvetagning. To CPDa-rør og to serumrør vil blive brugt ved hver blodprøvetagning. Blodprøver vil blive indsamlet på tre tidspunkter under et indlagt ophold; umiddelbart før start af ECP på dag ét, umiddelbart efter ECP-behandling på dag ét og ved patientens udskrivelse på dag tre. Serumniveauer af specifikke cytokiner og kemokiner vil blive bestemt ved hjælp af ELISA. Procenttal af specifikke T-celle subpopulationer vil blive opnået ved fluorescensaktiveret cellesortering analyse (FACS), ved brug af følgende overflademarkører: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 og CCR6.

Datastyring:

Der vil blive oprettet en papirkildedata til denne undersøgelse. Data, herunder demografi, sygehistorie, måleresultater og kliniske scoreresultater vil blive udfyldt under studiebesøgene i skriftlig form. Data fra kildedataene vil blive udtrukket og indtastet i en datafil af dataadministratoren ved hjælp af softwaren IBM SPSS Statistics 26. Databasen vil blive gemt på en sikker digital server fra Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Statistiske metoder:

Deskriptiv komparativ statistisk analyse vil blive udført. Alle parametre vil blive beskrevet ved hjælp af mål for central tendens og mål for variabilitet eller spredning. Dette er en eksplorativ undersøgelse, derfor er der ikke planlagt en formel stikprøvestørrelsesberegning.

Overvågning:

Dataovervågning: Planlagt.

Skader: Deltagerne vil ikke blive overvåget for uønskede hændelser, fordi undersøgelsen betragtes som ikke-interventionel. Alle forsøgspersoner vil modtage ECP-behandling uanset deres inklusion i denne undersøgelse. Endvidere vil alle non-invasive målinger samt blodprøvetagningen blive gennemført under forsøgspersonernes planlagte indlæggelse.

Revision: Ikke planlagt.