De invloed van extracorporale fotoferese op huidsclerose

Achtergrond en grondgedachte:

Extracorporale fotoferese:

Bij deze immunomodulerende therapie worden de aferese-leukocyten van de patiënten bestraald met ultraviolet (UV) A in aanwezigheid van een fotosensibiliserend middel, 8-methoxypsoralen, voorafgaand aan herinfusie bij de patiënt. Het werkingsmechanisme van ECP is nog niet definitief opgehelderd. Er is echter aangetoond dat ECP dendritische cellen moduleert, het cytokineprofiel wijzigt en verschillende subpopulaties van T-cellen stimuleert, in het bijzonder regulatoire T-cellen (Treg). Uit de opgebouwde ervaring blijkt dat ECP goed wordt verdragen, zonder klinisch significante bijwerkingen en zonder complicaties op de lange termijn. Extracorporale fotoferese is beschikbaar als eerstelijns- en tweedelijnstherapie en kan worden gecombineerd met systemische medicamenteuze therapieën.

Sclerodermie en ECP:

Sclerodermie omvat een spectrum van auto-immuunfibrose-aandoeningen die worden gekenmerkt door vasculaire veranderingen, fibrose en daaropvolgende atrofie van de huid, het onderhuidse weefsel en de spieren. Afhankelijk van de vorm van de ziekte kunnen ook inwendige organen in verschillende mate zijn aangetast (bijv. spijsverteringskanaal, longen, hart, nieren, centraal zenuwstelsel). Het wordt gewoonlijk ingedeeld in systemische sclerose (gegeneraliseerde sclerodermie) en morphea (gelokaliseerde sclerodermie), onderscheiden door viscerale betrokkenheid in de gegeneraliseerde vorm en ziekte die beperkt is tot de huid en het onderhuidse weefsel in de gelokaliseerde vorm. Prognose hangt voornamelijk af van nier-, hart- en longaandoeningen.

De pathogenese van sclerodermie is niet goed begrepen. Aangenomen wordt echter dat er een aanvankelijke beschadiging van endotheelcellen is, een daaropvolgende ontstekingsreactie waarbij voornamelijk T-lymfocyten, macrofagen en mestcellen pathologisch worden veranderd, en een activering van fibroblasten die een verhoogde en verstoorde collageenproductie veroorzaakt, wat uiteindelijk leidt tot fibrose. Daarnaast zijn er ook veranderingen in de aangeboren en verworven immuunrespons, een verstoorde microcirculatie en fibroblastdisfunctie.

De therapie van patiënten met sclerodermie is zeer beperkt. Het is gebaseerd op immunosuppressie, waaronder systemische steroïden, azathioprine, cyclofosfamide, methotrexaat, mycofenolaatmofetil of interferonen. Fototherapie is ook een belangrijk onderdeel bij de behandeling van sclerodermie en varieert van smalband tot breedband UVB, UVA, UVA1, psoraleen-UVA (PUVA) en ECP. Het belangrijkste voordeel van ECP voor de behandeling van sclerodermie is de verbetering van de huidverschijnselen. Desalniettemin is er ook steeds meer bewijs dat suggereert dat ECP een rol kan spelen bij het verbeteren van de grootte van de orale opening, gewrichtsmobiliteit, huidzweren en functionele status. Bovendien heeft ECP, in tegenstelling tot de beschikbare immunosuppressieve therapieën, een laag bijwerkingenprofiel. Het European Dermatology Forum beveelt ECP aan als tweedelijnstherapie of als onderdeel van adjuvante therapie bij patiënten met sclerodermie. Er is momenteel geen consensus over de duur en frequentie van ECP voor de behandeling van sclerodermie.

Graft-versus-hostziekte en ECP:

Graft-versus-host-ziekte is een complexe ziekte van meerdere organen, die kan optreden als een complicatie na allogene stamceltransplantatie. Betrokkenheid van de huid vertegenwoordigt de meest voorkomende verschijning van GvHD. Volgens de consensus van het National Institute of Health kan verdere subclassificatie worden gedaan in acute en chronische GvHD. Corticosteroïden zijn eerstelijnstherapie voor zowel acute als chronische GvHD, maar vanwege de aanzienlijke toxiciteit en een toenemend aantal patiënten dat steroïde-refractaire ziekte zijn er momenteel veel reddingstherapieën beschikbaar. ECP is een algemeen aanbevolen behandelingsbenadering als tweedelijnsbehandeling, vooral bij steroïde-refractaire vorm van GvHD.

Eosinofiele fasciitis en ECP:

Eosinofiele fasciitis is een zeldzaam sclerodermiform syndroom met onbekende etiologie, gekenmerkt door fibrose van de musculaire fascia en het onderhuidse weefsel vergezeld van infiltratie van eosinofielen. Er zijn weinig gegevens over ECP bij eosinofiele fasciitis, maar ECP kan nuttig zijn.

Doelstellingen:

Het doel van deze studie is het onderzoeken van de invloed van ECP op patiënten met auto-immuunfibroserende aandoeningen, waaronder systemische sclerose, morfea, sclerodermiforme GvHD en eosinofiele fasciitis. Meer specifiek zullen de volgende onderwerpen worden onderzocht:

1. Kwaliteit en functionaliteit van huidlaesies:

   1. Onderzoek van laesie en klinisch niet-aangedane huid tijdens ECP-behandeling, met behulp van klinische evaluatie en huidfunctionele parameters. De onderzoeken vinden indien mogelijk plaats voor de start en tijdens de ECP-behandeling. Dit hangt af van het stadium van de therapie van de deelnemers op het moment dat ze in het onderzoek worden opgenomen.
   2. Evaluatie van de invloed van de frequentie en de duur van ECP op het verloop van de ziekte.

2. Verandering van biomarkers tijdens de ECP-behandeling:

   1. Observatie van specifieke potentiële biomarkers tijdens de behandeling om het werkingsmechanisme van ECP en de invloed ervan op die biomarkers te begrijpen.
   2. Evaluatie van biomarkers als mogelijke prognostische markers.

Studie ontwerp:

Prospectieve, monocentrische, verkennende studie met een enkele groep van 10 proefpersonen. Tien patiënten met sclerotische huidlaesies als gevolg van systemische sclerose, of morphea, of sclerodermiforme GvHD of eosinofiele fasciitis zullen worden opgenomen in deze klinische studie. Proefpersonen die nog niet met de eerste ECP-behandeling zijn begonnen, krijgen de voorkeur voor opname. De gemodificeerde Rodnan-huidscore wordt algemeen aanvaard als een gevalideerde methode om huidsclerose te evalueren, daarom zullen de resultaten ervan als de primaire uitkomst in dit onderzoek worden beschouwd. De studie omvat 8 bezoeken voor elke geïncludeerde patiënt:

Onderzoeksbezoek, tussen week -2 en week 0

Baseline/inclusiebezoek, week 0

Tussentijdse bezoeken, elke 4 weken ± 2

Einde studiebezoek, week 24 ± 2

Studie instelling:

De studie zal worden uitgevoerd door het Clinical Research Center for Hair and Skin Science, Afdeling Dermatologie en Allergie, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Patiënten met systemische sclerose of sclerotische huidlaesies die al een ECP-behandeling krijgen of gepland zijn, zullen in deze studie worden gerekruteerd. Met andere woorden, ze krijgen de behandeling ongeacht hun deelname aan het onderzoek. Normaal gesproken is een verblijf van 3 dagen in de kliniek vereist voor een ECP-behandelingscyclus. De studiebezoeken zullen worden uitgevoerd tijdens dit intramurale verblijf op de afdeling Dermatologie en Allergie, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Indien nodig worden in dezelfde setting aanvullende afspraken gemaakt met de proefpersonen.

Wervingsstrategieën:

Patiënten die ECP krijgen op de afdeling Dermatologie, Venerologie en Allergologie - Charité - Universitätsmedizin Berlin zullen door de onderzoekers van het onderzoek worden geïnformeerd over het onderzoek.

Methoden voor gegevensverzameling:

1. Demografische gegevens, medische geschiedenis: een uitgebreid interview met de patiënt over zijn demografische gegevens, medische geschiedenis, behandelingen en medicijnen zal worden uitgevoerd door een onderzoeker tijdens het opnamebezoek.
2. Gemodificeerde Rodnan-huidscore: De gemodificeerde Rodnan-huidscore is een gevalideerde methode om huidverdikking in SSc wereldwijd te evalueren. Het wordt uitgevoerd door een onderzoeker.

3. Fysiologische en functionele parameters van de huid: De functionele parameters van de huid worden bepaald op de niet-aangedane huid van de onderarm van de handpalm of het gluteale gebied (controle) en op één laesie van de huid (doellaesie), die per proefpersoon kan verschillen, maar bij voorkeur in een contralateraal gebied ten opzichte van het gekozen niet-aangedane huidgebied. Voordat de metingen worden uitgevoerd, rusten de proefpersonen 30 minuten in een kamer met gecontroleerde omgevingscondities (kamertemperatuur 22 °C ± 2 °C; relatieve vochtigheid 50% ± 10%) om te acclimatiseren. De huid van de onderzoeksplaatsen moet open zijn voor lucht.

   De volgende parameters worden bepaald:

   Stratum corneum hydratatie (SCH): SCH wordt gemeten met behulp van de Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Duitsland), die het hydratatieniveau van het stratum corneum meet als elektrische capaciteit. De meting is gebaseerd op de verschillen van de diëlektrische constante van water en andere stoffen. De willekeurige eenheden variëren van 0 tot 120, hogere aflezingen wijzen op een hogere hydratatie van het stratum corneum.

   Transepidermaal waterverlies (TEWL): TEWL wordt gemeten met behulp van de Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Duitsland). De sonde van het instrument meet de dichtheidsgradiënt van de waterverdamping van de huid indirect door de twee paren sensoren (temperatuur en relatieve vochtigheid) in de holle cilinder. Waterverdamping wordt uitgedrukt in gram per uur per m². Hogere waarden duiden op een hoger transepidermaal waterverlies.

   Stevigheid van de huid: Er wordt een Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Duitsland) gebruikt. Het instrument meet huidvervorming na herhaalde cycli van zuigen en loslaten. De weerstand van de huid tegen de negatieve druk en het vermogen om terug te keren naar de oorspronkelijke positie worden tijdens de meting in realtime weergegeven als curven (penetratiediepte in mm/tijd).

   Talgniveau op het huidoppervlak: Er wordt een Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Duitsland) gebruikt. De meting is gebaseerd op vetvlekfotometrie. De meetcassette bevat een speciale tape die transparant wordt wanneer deze in contact komt met talg op het huidoppervlak. Om een ​​meting uit te voeren wordt de cassette in een opening op het apparaat gestoken waar de transparantie van de tape wordt gemeten. De transparantie wordt gemeten door licht door de tape te sturen met behulp van een lichtbron in het diafragma. Het licht wordt gereflecteerd door een spiegel achter de tape en een fotocel meet de doorzichtigheid. De verandering in de hoeveelheid lichttransmissie vertegenwoordigt het talggehalte van de tape, dat wordt weergegeven in eenheden van 0-350. Hogere waarden duiden op een hoger lipidengehalte.

   Huiddikte: er wordt een Dermascan C-echografiescanner (Cortex Technology, Denemarken) met een 20 MHz-sonde gebruikt.

4. Biomarkers: Biomarkers zullen worden bepaald via bloedafname. Bij elke bloedafname worden twee CPDa-buisjes en twee serumbuisjes gebruikt. Tijdens een verblijf in een ziekenhuis worden op drie tijdstippen bloedmonsters afgenomen; direct voor aanvang van ECP op dag één, direct na de ECP-behandeling op dag één en bij ontslag van de patiënt op dag drie. Serumniveaus van specifieke cytokinen en chemokinen zullen worden bepaald met behulp van ELISA. Procentuele tellingen van specifieke T-cel-subpopulaties zullen worden verkregen door middel van fluorescentie-geactiveerde celsorteeranalyse (FACS), met behulp van de volgende oppervlaktemarkers: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 en CCR6.

Gegevensbeheer:

Voor dit onderzoek zal een papieren brongegevens worden aangemaakt. Gegevens, waaronder demografische gegevens, medische geschiedenis, meetresultaten en klinische scoreresultaten, zullen tijdens de studiebezoeken in schriftelijke vorm worden ingevuld. Gegevens uit de brongegevens worden geëxtraheerd en ingevoerd in een gegevensbestand door de gegevensbeheerder met behulp van de software IBM SPSS Statistics 26. De database wordt opgeslagen op een beveiligde digitale server van de Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Statistische methoden:

Beschrijvende vergelijkende statistische analyse zal worden uitgevoerd. Alle parameters zullen worden beschreven met behulp van maten van centrale tendens en maten van variabiliteit of spreiding. Dit is een verkennend onderzoek en daarom is een formele berekening van de steekproefomvang niet gepland.

Toezicht houden:

Gegevensbewaking: gepland.

Schade: De deelnemers worden niet gecontroleerd op bijwerkingen omdat de studie als niet-interventioneel wordt beschouwd. Alle proefpersonen zullen een ECP-behandeling krijgen, ongeacht hun opname in deze studie. Bovendien zullen alle niet-invasieve metingen en de bloedafname worden uitgevoerd tijdens de geplande ziekenhuisopname van de proefpersonen.

Auditing: Niet gepland.