Az extrakorporális fotoferézis hatása a bőrszklerózisra

Háttér és indoklás:

Testen kívüli fotoferézis:

Ebben az immunmoduláló terápiában a betegek aferézis leukocitáit ultraibolya (UV) A-val sugározzák be fotoszenzitizáló ágens, 8-metoxipsoralén jelenlétében, mielőtt újrainfúziót adnának a páciensnek. Az ECP hatásmechanizmusa még nem tisztázott véglegesen. Kimutatták azonban, hogy az ECP modulálja a dendritikus sejteket, módosítja a citokinprofilt és stimulál számos T-sejt-alpopulációt, különösen a szabályozó T-sejteket (Treg). A felhalmozott tapasztalat azt mutatja, hogy az ECP jól tolerálható, nincs klinikailag jelentős mellékhatása és nincsenek hosszú távú szövődményei. Az extrakorporális fotoferézis első vonalbeli és második vonalbeli terápiaként is elérhető, és kombinálható szisztémás gyógyszeres terápiákkal.

Szkleroderma és ECP:

A scleroderma az autoimmun fibrózisos rendellenességek spektrumát foglalja magában, amelyeket a bőr, a bőr alatti szövet és az izmok érelváltozásai, fibrózisa és ezt követő sorvadása jellemeznek. A betegség formájától függően a belső szervek is különböző mértékben érintettek lehetnek (pl. emésztőrendszer, tüdő, szív, vese, központi idegrendszer). Általában szisztémás sclerosisra (generalizált scleroderma) és morpheára (lokalizált scleroderma) osztályozzák, amelyek megkülönböztetik a generalizált formában a zsigeri érintettséget, valamint a lokalizált formában a bőrre és a bőr alatti szövetre korlátozódó betegséget. A prognózis elsősorban a vese, szív és tüdő megnyilvánulásaitól függ.

A scleroderma patogenezise nem teljesen ismert. Feltételezhető azonban, hogy az endothelsejtek kezdeti károsodása, egy későbbi gyulladásos reakció, amelyben főként a T-limfociták, makrofágok és hízósejtek kórosan megváltoznak, valamint a fibroblasztok aktiválódása, ami fokozott és zavart kollagéntermelést okoz, ami végül fibrózis. Emellett a veleszületett és szerzett immunválasz megváltozása, a mikrokeringés zavara és a fibroblaszt diszfunkció is szerepet játszik.

A sclerodermában szenvedő betegek terápiája nagyon korlátozott. Immunszuppresszión alapul, amely szisztémás szteroidokat, azatioprint, ciklofoszfamidot, metotrexátot, mikofenolát-mofetilt vagy interferonokat tartalmaz. A fényterápia szintén a szkleroderma kezelésének egyik fő összetevője, és a keskeny sávtól a széles sávú UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) és ECP sugárzásig terjed. Az ECP fő előnye a scleroderma kezelésében a bőr megnyilvánulásainak javítása. Mindazonáltal vannak olyan bizonyítékok is, amelyek arra utalnak, hogy az ECP szerepet játszhat a szájnyílás méretének, az ízületek mozgékonyságának, a bőrfekélyek és a funkcionális állapot javításában. Ezenkívül a rendelkezésre álló immunszuppresszív terápiákkal ellentétben az ECP-nek alacsony a mellékhatásprofilja. Az Európai Bőrgyógyászati ​​Fórum az ECP-t második vonalbeli terápiaként vagy adjuváns terápia részeként ajánlja sclerodermában szenvedő betegeknél. Jelenleg nincs konszenzus a szkleroderma kezelésében alkalmazott ECP időtartamát és gyakoriságát illetően.

A graft-versus-host betegség és az ECP:

A graft-versus-host betegség összetett többszervi betegség, amely allogén őssejt-transzplantációt követően szövődményként jelentkezhet. A bőr érintettsége a GvHD leggyakoribb megjelenése. Az Országos Egészségügyi Intézet konszenzusa szerint további alosztályozást lehet végezni akut és krónikus GvHD-re. A kortikoszteroidok az akut és krónikus GvHD első vonalbeli terápiája, de jelentős toxicitása és a szteroid-refrakter betegek számának növekedése miatt. betegség, jelenleg számos mentőterápia áll rendelkezésre. Az ECP széles körben javasolt kezelési megközelítés második vonalbeli kezelésként, különösen a GvHD szteroid rezisztens formájában.

Eozinofil fasciitis és ECP:

Az eozinofil fasciitis egy ritka, ismeretlen etiológiájú sclerodermiform szindróma, amelyet az izom fascia és a bőr alatti szövet fibrózisa jellemez, eozinofilek beszűrődésével. Kevés adat áll rendelkezésre az ECP-ről eozinofil fasciitisben, de az ECP előnyös lehet.

Célok:

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja az ECP hatását autoimmun fibrózisos betegségekben, köztük szisztémás sclerosisban, morpheában, sclerodermiform GvHD-ben és eozinofil fasciitisben szenvedő betegekre. Pontosabban a következő témákat vizsgáljuk meg:

1. A bőrelváltozások minősége és funkcionalitása:

   1. Elváltozásos és klinikailag nem érintett bőr vizsgálata ECP kezelés során, klinikai értékelés és bőrfunkciós paraméterek felhasználásával. Lehetőség szerint a vizsgálatok az ECP kezelés megkezdése előtt és alatt is megtörténnek. Ez attól függ, hogy a résztvevők milyen stádiumban vannak a terápia során, amikor bekerülnek a vizsgálatba.
   2. Az ECP gyakoriságának és időtartamának a betegség progressziójára gyakorolt ​​hatásának értékelése.

2. Biomarkerek változása az ECP kezelés során:

   1. Specifikus potenciális biomarkerek megfigyelése a kezelés során, hogy megértsük az ECP hatásmechanizmusát, valamint az ezekre a biomarkerekre gyakorolt ​​hatását.
   2. A biomarkerek, mint lehetséges prognosztikai markerek értékelése.

Dizájnt tanulni:

Prospektív, monocentrikus, feltáró vizsgálat egyetlen 10 alanyból álló csoporttal. Tíz szisztémás szklerózis vagy morphea, vagy sclerodermiform GvHD vagy eozinofil fasciitis miatt kialakult szklerózisos bőrelváltozásban szenvedő beteget vonnak be ebbe a klinikai vizsgálatba. Azokat az alanyokat részesítik előnyben, akik még nem kezdték meg az első ECP-kezelést. A módosított Rodnan bőrpontszám széles körben elfogadott validált módszer a bőrszklerózis értékelésére, ezért ennek eredményeit tekintjük elsődleges eredménynek ebben a vizsgálatban. A vizsgálat 8 látogatást fog tartalmazni minden egyes beteg esetében:

Szűrőlátogatás, -2. hét és 0. hét között

Kiindulási/befogadó látogatás, 0. hét

Közbenső látogatások, 4 hetente ± 2

Tanulmányi látogatás vége, 24± 2. hét

Tanulmányi beállítás:

A vizsgálatot a Charité – Universitätsmedizin Berlin Bőr- és Allergia Osztályának Haj- és Bőrtudományi Klinikai Kutatóközpontja végzi.

Ebbe a vizsgálatba olyan szisztémás szklerózisban vagy szklerotikus bőrelváltozásban szenvedő betegeket vonnak be, akik már részesülnek ECP-kezelésben, vagy azt tervezik, hogy kapni fogják. Más szóval, a vizsgálatban való részvételüktől függetlenül megkapják a kezelést. Általában 3 napos fekvőbeteg-ellátás szükséges a klinikán az ECP kezelés ciklusához. A tanulmányi látogatásokra a Charité - Universitätsmedizin Berlin Bőrgyógyászati ​​és Allergia Osztályán való fekvőbeteg-ellátás során kerül sor. Szükség esetén további időpont egyeztetés történik az alanyokkal ugyanabban a környezetben.

Toborzási stratégiák:

A Bőrgyógyászati, Venerológiai és Allergológiai Osztályon - Charité - Universitätsmedizin Berlin ECP-ben részesülő betegeket a vizsgálatot végzők tájékoztatják a vizsgálatról.

Adatgyűjtési módszerek:

1. Demográfiai adatok, kórelőzmény: A beavatási vizit során a vizsgáló részletes interjút készít a páciens demográfiai adatairól, kórtörténetéről, kezeléseiről és gyógyszereiről.
2. Módosított Rodnan bőrpontszám: A módosított Rodnan bőrpontszám egy validált módszer a bőr megvastagodásának értékelésére SSc-ben világszerte. Ezt egy vizsgáló fogja elvégezni.

3. A bőr fiziológiai és funkcionális paraméterei: A bőr funkcionális paramétereit az alkar érintetlen bőrén vagy a gluteális területen (kontroll) és egy léziós bőrterületen (céllézió) határozzuk meg, amelyek az alanyok között eltérőek lehetnek, de lehetőleg egy ellenoldali terület a kiválasztott nem érintett bőrterülethez képest. A mérések elvégzése előtt az alanyok 30 percig pihennek egy szabályozott környezeti feltételekkel rendelkező szobában (szobahőmérséklet 22 °C ± 2 °C; relatív páratartalom 50% ± 10%), hogy akklimatizálódjanak. A vizsgálati helyek bőrének nyitottnak kell lennie a levegő számára.

   A következő paraméterek kerülnek meghatározásra:

   Stratum corneum hidratáció (SCH): Az SCH mérése a Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Németország) segítségével történik, amely a stratum corneum hidratációs szintjét méri elektromos kapacitásként. A mérés a víz és más anyagok dielektromos állandójának különbségén alapul. A tetszőleges mértékegységek 0 és 120 között vannak, a magasabb értékek magasabb stratum corneum hidratációt jeleznek.

   Transzepidermális vízveszteség (TEWL): A TEWL-t a Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Németország) segítségével mérik. A műszer szondája az üreges henger belsejében lévő két pár érzékelővel (hőmérséklet és relatív páratartalom) közvetetten méri a bőrből kipárolgó víz sűrűséggradiensét. A vízpárolgást gramm per óra per m²-ben mérjük. A magasabb értékek nagyobb transzepidermális vízveszteséget jeleznek.

   A bőr feszessége: Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Németország) kerül felhasználásra. A műszer a bőr deformációját méri ismételt szívási és elengedési ciklusok után. A bőr negatív nyomással szembeni ellenállása és az eredeti helyzetébe való visszatérési képessége görbék formájában (behatolási mélység mm/időben) valós időben jelenik meg a mérés során.

   Bőrfelszíni faggyúszint: Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Németország) kerül felhasználásra. A mérés zsírfolt-fotometrián alapul. A mérőkazetta egy speciális szalagot tartalmaz, amely a bőr felszínén lévő faggyúval érintkezve átlátszóvá válik. A méréshez a kazettát a készülék egy nyílásába helyezik, ahol a szalag átlátszóságát mérik. Az átlátszóságot úgy mérik, hogy fényt bocsátanak át a szalagon, a nyílásban lévő fényforrás segítségével. A fényt egy tükör veri vissza a szalag mögött, és egy fotocella méri az átlátszóságot. A fényáteresztés mértékének változása a szalag faggyútartalmát jelenti, amely 0-350 közötti egységekben jelenik meg. A magasabb értékek magasabb lipidszintet jeleznek.

   Bőrvastagság: Dermascan C ultrahang szkennert (Cortex Technology, Dánia) 20 MHz-es szondával használunk.

4. Biomarkerek: A biomarkereket vérmintavétellel határozzák meg. Minden vérvételnél két CPDa csövet és két szérumcsövet használnak. A fekvőbeteg-ellátás során három időpontban vérmintát vesznek; Az első napon közvetlenül az ECP megkezdése előtt, az első napon közvetlenül az ECP kezelés után és a harmadik napon a beteg elbocsátásakor. A specifikus citokinek és kemokinek szérumszintjét ELISA-val határozzuk meg. A specifikus T-sejt-alpopulációk százalékos számát fluoreszcenciával aktivált sejtválogató elemzéssel (FACS) kapjuk meg, a következő felületi markerek használatával: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 és CCR6.

Adatkezelés:

Ehhez a tanulmányhoz papíralapú forrásadatokat készítenek. Az adatokat, beleértve a demográfiai adatokat, a kórtörténetet, a mérési eredményeket és a klinikai pontszámok eredményeit, a tanulmányutak során írásban töltik ki. A forrásadatokból az adatokat az adatkezelő az IBM SPSS Statistics 26 szoftverrel kinyeri és adatfájlba viszi. Az adatbázis a Charité - Universitätsmedizin Berlin biztonságos digitális szerverén lesz tárolva.

Statisztikai módszerek:

Leíró jellegű, összehasonlító statisztikai elemzést végeznek. Minden paramétert a központi tendencia és a variabilitás vagy szóródás mértéke segítségével írunk le. Ez egy feltáró jellegű tanulmány, ezért formális mintaszám-számítást nem tervezünk.

Monitoring:

Adatfigyelés: Tervezett.

Ártalom: A résztvevőket nem kísérik figyelemmel a nemkívánatos események miatt, mivel a vizsgálat nem beavatkozási jellegű. Minden alany ECP-kezelésben részesül, függetlenül attól, hogy részt vesznek-e ebben a vizsgálatban. Továbbá minden non-invazív mérésre, valamint vérvételre is sor kerül az alanyok tervezett kórházi kezelésének ideje alatt.

Auditálás: Nem tervezett.