Påvirkningen av ekstrakorporeal fotoferese på hudsklerose

Bakgrunn og begrunnelse:

Ekstrakorporeal fotoferese:

I denne immunmodulerende terapien blir aferese-leukocyttene til pasientene bestrålt med ultrafiolett (UV) A i nærvær av et fotosensibiliserende middel, 8-metoksypsoralen, før reinfusjon til pasienten. Virkningsmekanismen til ECP er ennå ikke endelig avklart. Det har imidlertid blitt vist at ECP modulerer dendrittiske celler, modifiserer cytokinprofilen og stimulerer flere T-cellesubpopulasjoner, spesielt regulatoriske T-celler (Treg). Den akkumulerte erfaringen viser at ECP tolereres godt, uten klinisk signifikante bivirkninger og ingen langsiktige komplikasjoner. Ekstrakorporeal fotoferese er tilgjengelig som førstelinje- og andrelinjebehandling og kan kombineres med systemiske legemiddelbehandlinger.

Sklerodermi og ECP:

Sklerodermi omfatter et spekter av autoimmune fibroserende lidelser preget av vaskulære endringer, fibrose og påfølgende atrofi av hud, subkutant vev og muskler. Avhengig av sykdommens form kan indre organer også påvirkes i ulike grader (f. fordøyelseskanal, lunger, hjerte, nyre, sentralnervesystem). Det er vanligvis klassifisert i systemisk sklerose (generalisert sklerodermi) og morphea (lokalisert sklerodermi), kjennetegnet ved visceral involvering i den generaliserte formen og sykdom begrenset til hud og subkutant vev i lokalisert form. Prognose avhenger hovedsakelig av nyre-, hjerte- og lungemanifestasjoner.

Patogenesen til sklerodermi er ikke godt forstått. Det antas imidlertid at det er en initial skade på endotelceller, en påfølgende betennelsesreaksjon hvor hovedsakelig T-lymfocytter, makrofager og mastceller er patologisk endret, og en aktivering av fibroblaster som forårsaker økt og forstyrret kollagenproduksjon, som til slutt fører til fibrose. I tillegg er endringer i den medfødte og ervervede immunresponsen, en forstyrret mikrosirkulasjon og fibroblastdysfunksjon også involvert.

Behandlingen av pasienter med sklerodermi er svært begrenset. Den er basert på immunsuppresjon, som inkluderer systemiske steroider, azatioprin, cyklofosfamid, metotreksat, mykofenolatmofetil eller interferoner. Fototerapi er også en viktig komponent i behandlingen av sklerodermi og spenner fra smalbånd til bredbånd UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) og ECP. Den viktigste fordelen med ECP for behandling av sklerodermi er forbedringen av dets hudmanifestasjoner. Ikke desto mindre er det også nye bevis som tyder på at ECP kan spille en rolle som forbedrer oral blenderåpning, leddmobilitet, hudsår og funksjonsstatus. I motsetning til de tilgjengelige immunsuppressive terapiene har ECP dessuten en lav bivirkningsprofil. European Dermatology Forum anbefaler ECP som en annenlinjebehandling eller som en del av adjuvant terapi hos pasienter med sklerodermi. Det er foreløpig ingen konsensus om varigheten og frekvensen av ECP for behandling av sklerodermi.

Graft-versus-vertssykdom og ECP:

Graft-versus-host-sykdom er en kompleks multiorgansykdom, som kan oppstå som en komplikasjon etter allogen stamcelletransplantasjon. Involvering av huden representerer det vanligste utseendet til GvHD. I henhold til Consensus of National Institute of Health kan ytterligere underklassifisering gjøres til akutt og kronisk GvHD. Kortikosteroider er førstelinjebehandling for både akutt og kronisk GvHD, men på grunn av dens betydelige toksisitet og et økende antall pasienter som utvikler steroid-refraktært sykdom, er mange redningsterapier tilgjengelige for tiden. ECP er en allment anbefalt behandlingstilnærming som en annenlinjebehandling, spesielt i steroid refraktær form av GvHD.

Eosinofil fasciitt og ECP:

Eosinofil fasciitt er et sjeldent sklerodermiformt syndrom med ukjent etiologi, preget av fibrose av muskelfascien og subkutant vev ledsaget av infiltrasjon av eosinofiler. Det er lite data om ECP ved eosinofil fasciitt, ​​men ECP kan være fordelaktig.

Mål:

Målet med denne studien er å undersøke påvirkningen av ECP på pasienter med autoimmune fibroserende lidelser, inkludert systemisk sklerose, morphea, sklerodermiform GvHD og eosinofil fasciitt. Mer spesifikt skal følgende temaer undersøkes:

1. Kvalitet og funksjonalitet til hudlesjoner:

   1. Undersøkelse av lesjonell og klinisk uinvolvert hud under ECP-behandling, ved bruk av klinisk evaluering og hudfunksjonelle parametere. Om mulig vil undersøkelsene finne sted før oppstart og under ECP-behandlingen. Dette avhenger av terapistadiet til deltakerne, på tidspunktet de blir inkludert i studien.
   2. Evaluering av påvirkningen av frekvensen og varigheten av ECP på utviklingen av sykdommen.

2. Endring av biomarkører under ECP-behandlingen:

   1. Observasjon av spesifikke potensielle biomarkører under behandlingen for å forstå virkningsmekanismen til ECP så vel som dens innflytelse i disse biomarkørene.
   2. Evaluering av biomarkører som mulige prognostiske markører.

Studere design:

Prospektiv, monosentrisk, utforskende studie med en enkelt gruppe på 10 forsøkspersoner. Ti pasienter med sklerotiske hudlesjoner på grunn av systemisk sklerose, eller morphea, eller sklerodermiform GvHD eller eosinofil fasciitt vil bli registrert i denne kliniske studien. Personer som ikke har startet første ECP-behandling ennå vil bli foretrukket for inkludering. Den modifiserte Rodnan-hudskåren er allment akseptert som en validert metode for å evaluere hudsklerose, derfor vil resultatene betraktes som det primære resultatet i denne studien. Studien vil inkludere 8 besøk for hver inkluderte pasient:

Screeningbesøk, mellom uke -2 og uke 0

Utgangs-/inkluderingsbesøk, uke 0

Mellombesøk, hver 4. uke ± 2

Slutt på studiebesøk uke 24± 2

Studiemiljø:

Studien vil bli utført av Clinical Research Center for Hair and Skin Science, Institutt for dermatologi og allergi, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Pasienter med systemisk sklerose eller sklerotiske hudlesjoner som allerede mottar eller planlegges å motta ECP-behandling vil bli rekruttert i denne studien. De vil med andre ord få behandlingen uavhengig av deres inkludering i studien. Normalt kreves et 3-dagers døgnopphold i klinikken for en syklus med ECP-behandling. Studiebesøkene vil bli gjennomført under dette døgnoppholdet ved Institutt for dermatologi og allergi, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Ved behov vil ytterligere avtaler med fagene gjøres i samme setting.

Rekrutteringsstrategier:

Pasienter som mottar ECP ved Institutt for dermatologi, venerologi og allergologi - Charité - Universitätsmedizin Berlin vil bli informert om studien av studieforskerne.

Metoder for datainnsamling:

1. Demografiske data, medisinsk historie: Et utvidet intervju av pasienten om hans demografi, medisinske historie, behandlinger og medisiner vil bli utført av en etterforsker under inklusjonsbesøket.
2. Modifisert Rodnan-hudscore: Modifisert Rodnan-hudscore er en validert metode for å evaluere hudfortykkelse i SSc over hele verden. Den vil bli utført av en etterforsker.

3. Hudfysiologiske og funksjonelle parametere: Hudfunksjonelle parametere vil bli bestemt ved den uinvolverte huden på underarmen eller seteområdet (kontroll) og ved ett lesjonshudområde (mållesjon), som kan variere mellom forsøkspersonene, men fortrinnsvis vil være i en kontralateralt område til det uinvolverte hudområdet som er valgt. Før målinger utføres, vil forsøkspersonene hvile i 30 minutter i et rom med kontrollerte miljøforhold (romtemperatur 22 °C± 2 °C; relativ fuktighet 50 % ± 10 %) for akklimatisering. Huden på undersøkelsesstedene må være åpen for luft.

   Følgende parametere vil bli bestemt:

   Stratum corneum hydration (SCH): SCH vil bli målt ved hjelp av Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland), som måler hydreringsnivået til stratum corneum som elektrisk kapasitans. Målingen er basert på forskjellene i dielektrisitetskonstanten til vann og andre stoffer. De vilkårlige enhetene varierer fra 0 til 120, høyere avlesninger indikerer høyere stratum corneum-hydrering.

   Transepidermalt vanntap (TEWL): TEWL vil bli målt ved hjelp av Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland). Instrumentets sonde måler tetthetsgradienten til vannfordampningen fra huden indirekte av de to sensorparene (temperatur og relativ fuktighet) inne i den hule sylinderen. Vannfordampning fanges opp i gram per time per m². Høyere verdier indikerer et høyere transepidermalt vanntap.

   Hudens fasthet: Et Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland) vil bli brukt. Instrumentet måler huddeformasjon etter gjentatte sykluser med sug og frigjøring. Hudens motstand mot undertrykket og dens evne til å gå tilbake til sin opprinnelige posisjon vises som kurver (penetrasjonsdybde i mm/tid) i sanntid under målingen.

   Talgnivå på hudoverflaten: En Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland) vil bli brukt. Målingen er basert på fettpunktfotometri. Målekassetten inneholder en spesiell tape som blir gjennomsiktig når den kommer i kontakt med talg på overflaten av huden. For å foreta en måling settes kassetten inn i en åpning på enheten hvor gjennomsiktigheten til båndet måles. Gjennomsiktigheten måles ved å sende lys gjennom båndet, ved hjelp av en lyskilde i blenderåpningen. Lyset reflekteres av et speil bak båndet og en fotocelle måler gjennomsiktigheten. Endringen i mengden lystransmisjon representerer talginnholdet i båndet, som vises i enheter fra 0-350. Høyere verdier indikerer et høyere lipidnivå.

   Hudtykkelse: En Dermascan C ultralydskanner (Cortex Technology, Danmark) med en 20MHz sonde vil bli brukt.

4. Biomarkører: Biomarkører vil bli bestemt via blodprøvetaking. To CPDa-rør og to serumrør vil bli brukt ved hver blodprøvetaking. Blodprøver vil bli tatt på tre tidspunkter under et døgnopphold; umiddelbart før oppstart av ECP på dag én, umiddelbart etter ECP-behandling på dag én og ved pasientens utskrivning på dag tre. Serumnivåer av spesifikke cytokiner og kjemokiner vil bli bestemt ved bruk av ELISA. Prosenttelling av spesifikke T-celle subpopulasjoner vil bli oppnådd ved fluorescensaktivert cellesortering analyse (FACS), ved bruk av følgende overflatemarkører: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 og CCR6.

Dataledelse:

En papirkildedata vil bli laget for denne studien. Data inkludert demografi, sykehistorie, måleresultater og kliniske poengresultater vil bli fullført under studiebesøkene i skriftlig form. Data fra kildedataene vil bli trukket ut og lagt inn i en datafil av databehandleren ved hjelp av programvaren IBM SPSS Statistics 26. Databasen vil bli lagret på en sikret digital server til Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Statistiske metoder:

Deskriptiv komparativ statistisk analyse vil bli utført. Alle parametere vil bli beskrevet ved å bruke mål på sentral tendens og mål på variasjon eller spredning. Dette er en eksplorativ studie, derfor er det ikke planlagt en formell prøvestørrelsesberegning.

Overvåkning:

Dataovervåking: Planlagt.

Skader: Deltakerne vil ikke bli overvåket for uønskede hendelser fordi studien anses som ikke-intervensjonell. Alle forsøkspersoner vil motta ECP-behandling uavhengig av deres inkludering i denne studien. Videre vil alle ikke-invasive målinger samt blodprøvetakingen bli utført under forsøkspersonenes planlagte sykehusinnleggelse.

Revisjon: Ikke planlagt.