Der Einfluss der extrakorporalen Photopherese auf die Hautsklerose

Hintergrund und Begründung:

Extrakorporale Photopherese:

Bei dieser immunmodulatorischen Therapie werden die Apherese-Leukozyten der Patienten mit ultraviolettem (UV) A in Gegenwart eines Photosensibilisators, 8-Methoxypsoralen, vor der Reinfusion in den Patienten bestrahlt. Der Wirkmechanismus von ECP ist noch nicht abschließend geklärt. Es wurde jedoch gezeigt, dass ECP dendritische Zellen moduliert, das Zytokinprofil modifiziert und mehrere T-Zell-Subpopulationen stimuliert, insbesondere regulatorische T-Zellen (Treg). Die gesammelten Erfahrungen zeigen, dass ECP gut verträglich ist, ohne klinisch signifikante Nebenwirkungen und ohne Langzeitkomplikationen. Die extrakorporale Photopherese steht sowohl als Erstlinien- als auch als Zweitlinientherapie zur Verfügung und kann mit systemischen medikamentösen Therapien kombiniert werden.

Sklerodermie und ECP:

Sklerodermie umfasst ein Spektrum von fibrosierenden Autoimmunerkrankungen, die durch Gefäßveränderungen, Fibrose und nachfolgende Atrophie der Haut, des subkutanen Gewebes und der Muskeln gekennzeichnet sind. Je nach Krankheitsform können auch innere Organe in unterschiedlichem Ausmaß betroffen sein (z. Verdauungstrakt, Lunge, Herz, Niere, Zentralnervensystem). Sie wird üblicherweise in systemische Sklerose (generalisierte Sklerodermie) und Morphea (lokalisierte Sklerodermie) eingeteilt, die sich durch eine viszerale Beteiligung bei der generalisierten Form und eine auf die Haut und das subkutane Gewebe beschränkte Erkrankung bei der lokalisierten Form unterscheidet. Die Prognose hängt hauptsächlich von renalen, kardialen und pulmonalen Manifestationen ab.

Die Pathogenese der Sklerodermie ist nicht gut verstanden. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass es zu einer initialen Schädigung von Endothelzellen, einer anschließenden Entzündungsreaktion, bei der vor allem T-Lymphozyten, Makrophagen und Mastzellen pathologisch verändert werden, und einer Aktivierung von Fibroblasten kommt, die eine gesteigerte und gestörte Kollagenproduktion verursacht, was schließlich zu einer Fibrose. Darüber hinaus sind Veränderungen der angeborenen und erworbenen Immunantwort, eine gestörte Mikrozirkulation und eine Fibroblastendysfunktion beteiligt.

Die Therapie von Patienten mit Sklerodermie ist sehr begrenzt. Es basiert auf einer Immunsuppression, die systemische Steroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Interferone umfasst. Die Phototherapie ist auch ein wichtiger Bestandteil bei der Behandlung von Sklerodermie und reicht von Schmalband- bis Breitband-UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) und ECP. Der Hauptvorteil von ECP für die Behandlung von Sklerodermie ist die Verbesserung ihrer Hautmanifestationen. Nichtsdestotrotz gibt es auch Hinweise darauf, dass ECP eine Rolle bei der Verbesserung der Größe der Mundöffnung, der Gelenkbeweglichkeit, der Hautgeschwüre und des Funktionsstatus spielen könnte. Darüber hinaus hat ECP im Gegensatz zu den verfügbaren immunsuppressiven Therapien ein geringes Nebenwirkungsprofil. Das European Dermatology Forum empfiehlt ECP als Zweitlinientherapie oder als Teil einer adjuvanten Therapie bei Patienten mit Sklerodermie. Derzeit besteht kein Konsens über die Dauer und Häufigkeit der ECP zur Behandlung von Sklerodermie.

Graft-versus-Host-Krankheit und ECP:

Die Graft-versus-Host-Krankheit ist eine komplexe Multiorganerkrankung, die als Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation auftreten kann. Die Beteiligung der Haut ist das häufigste Erscheinungsbild der GvHD. Gemäß dem Konsens des National Institute of Health kann eine weitere Unterklassifizierung in akute und chronische GvHD vorgenommen werden. Kortikosteroide sind die Erstlinientherapie sowohl für akute als auch für chronische GvHD, aber aufgrund ihrer erheblichen Toxizität und einer zunehmenden Zahl von Patienten, die Steroid-refraktär entwickeln Krankheit stehen derzeit viele Notfalltherapien zur Verfügung. ECP ist ein weithin empfohlener Behandlungsansatz als Zweitlinienbehandlung, insbesondere bei der steroidrefraktären Form der GvHD.

Eosinophile Fasziitis und ECP:

Die eosinophile Fasziitis ist ein seltenes sklerodermiformes Syndrom unbekannter Ätiologie, gekennzeichnet durch Fibrose der Muskelfaszie und des subkutanen Gewebes, begleitet von einer Infiltration von Eosinophilen. Es gibt nur wenige Daten zur ECP bei eosinophiler Fasziitis, ECP kann jedoch von Vorteil sein.

Ziele:

Ziel dieser Studie ist es, den Einfluss von ECP auf Patienten mit fibrosierenden Autoimmunerkrankungen, einschließlich systemischer Sklerose, Morphea, sklerodermiformer GvHD und eosinophiler Fasziitis, zu untersuchen. Konkret werden folgende Themen untersucht:

1. Qualität und Funktionalität von Hautläsionen:

   1. Untersuchung von läsionaler und klinisch unbeteiligter Haut während der ECP-Behandlung unter Verwendung klinischer Bewertung und Hautfunktionsparameter. Die Untersuchungen finden nach Möglichkeit vor Beginn und während der ECP-Behandlung statt. Dies hängt vom Therapiestadium der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ab.
   2. Bewertung des Einflusses der Häufigkeit und Dauer der ECP auf den Krankheitsverlauf.

2. Veränderung von Biomarkern während der ECP-Behandlung:

   1. Beobachtung spezifischer potenzieller Biomarker während der Behandlung, um den Wirkmechanismus von ECP sowie seinen Einfluss auf diese Biomarker zu verstehen.
   2. Bewertung von Biomarkern als mögliche Prognosemarker.

Studiendesign:

Prospektive, monozentrische, explorative Studie mit einer einzigen Gruppe von 10 Probanden. Zehn Patienten mit sklerotischen Hautläsionen aufgrund von systemischer Sklerose oder Morphea oder sklerodermiformer GvHD oder eosinophiler Fasziitis werden in diese klinische Studie aufgenommen. Probanden, die noch nicht mit der ersten ECP-Behandlung begonnen haben, werden für die Aufnahme bevorzugt. Der modifizierte Rodnan-Haut-Score ist weithin als validierte Methode zur Bewertung der Hautsklerose anerkannt, daher werden seine Ergebnisse als primäres Ergebnis in dieser Studie berücksichtigt. Die Studie umfasst 8 Besuche für jeden eingeschlossenen Patienten:

Screening-Besuch, zwischen Woche -2 und Woche 0

Baseline-/Inklusionsbesuch, Woche 0

Zwischenbesuche, alle 4 Wochen ± 2

Ende des Studienbesuchs, Woche 24 ± 2

Studieneinstellung:

Die Studie wird vom Clinical Research Center for Hair and Skin Science, Klinik für Dermatologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin durchgeführt.

Patienten mit systemischer Sklerose oder sklerotischen Hautläsionen, die bereits eine ECP-Behandlung erhalten oder geplant sind, werden in diese Studie aufgenommen. Mit anderen Worten, sie erhalten die Behandlung unabhängig von ihrer Aufnahme in die Studie. In der Regel ist für einen ECP-Behandlungszyklus ein 3-tägiger stationärer Aufenthalt in der Klinik erforderlich. Die Studienvisiten werden während dieses stationären Aufenthaltes an der Klinik für Dermatologie und Allergologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin durchgeführt. Bei Bedarf werden weitere Termine mit den Probanden im selben Setting vereinbart.

Rekrutierungsstrategien:

Patienten, die ECP in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie - Charité - Universitätsmedizin Berlin erhalten, werden von den Studienleitern über die Studie informiert.

Methoden der Datenerhebung:

1. Demografische Daten, Krankengeschichte: Während des Aufnahmebesuchs wird ein ausführliches Interview des Patienten zu seinen Demografien, Krankengeschichten, Behandlungen und Medikamenten von einem Prüfarzt durchgeführt.
2. Modifizierter Rodnan-Haut-Score: Der modifizierte Rodnan-Haut-Score ist eine validierte Methode zur Bewertung der Hautverdickung bei SSc weltweit. Er wird von einem Prüfarzt durchgeführt.

3. Hautphysiologische und funktionelle Parameter: Hautfunktionelle Parameter werden an der unbeteiligten Haut des volaren Unterarms oder des Gesäßbereichs (Kontrolle) und an einem läsionalen Hautbereich (Zielläsion) bestimmt, der sich zwischen den Probanden unterscheiden kann, aber vorzugsweise in a liegen würde kontralateralen Bereich zum gewählten unbeteiligten Hautbereich. Vor der Durchführung der Messungen ruhen die Probanden 30 Minuten lang in einem Raum mit kontrollierten Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur 22 °C ± 2 °C; relative Luftfeuchtigkeit 50 % ± 10 %) zur Akklimatisierung. Die Haut der Untersuchungsstellen muss offen sein.

   Folgende Parameter werden ermittelt:

   Hydratation des Stratum corneum (SCH): SCH wird unter Verwendung des Corneometers CM 825 (Courage + Khazaka, Köln, Deutschland) gemessen, das den Hydratationsgrad des Stratum corneum als elektrische Kapazität misst. Die Messung basiert auf den Unterschieden der Dielektrizitätskonstanten von Wasser und anderen Stoffen. Die willkürlichen Einheiten reichen von 0 bis 120, höhere Messwerte zeigen eine höhere Hydratation des Stratum corneum an.

   Transepidermaler Wasserverlust (TEWL): Der TEWL wird mit dem Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Köln, Deutschland) gemessen. Die Sonde des Instruments misst den Dichtegradienten der Wasserverdunstung aus der Haut indirekt über die beiden Sensorpaare (Temperatur und relative Feuchte) im Inneren des Hohlzylinders. Die Wasserverdunstung wird in Gramm pro Stunde und m² erfasst. Höhere Werte weisen auf einen höheren transepidermalen Wasserverlust hin.

   Hautfestigkeit: Es wird ein Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Köln, Deutschland) verwendet. Das Instrument misst die Hautverformung nach wiederholten Saug- und Freigabezyklen. Während der Messung werden in Echtzeit der Widerstand der Haut gegen den Unterdruck und ihre Fähigkeit, in ihre ursprüngliche Position zurückzukehren, als Kurven (Eindringtiefe in mm/Zeit) angezeigt.

   Talgspiegel der Hautoberfläche: Ein Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Köln, Deutschland) wird verwendet. Die Messung basiert auf der Fettfleckphotometrie. Die Messkassette enthält ein spezielles Klebeband, das bei Kontakt mit Talg auf der Hautoberfläche transparent wird. Zur Messung wird die Kassette in eine Öffnung am Gerät eingeführt, wo die Transparenz des Bandes gemessen wird. Die Transparenz wird gemessen, indem Licht durch das Band geschickt wird, wobei eine Lichtquelle in der Öffnung verwendet wird. Das Licht wird von einem Spiegel hinter dem Band reflektiert und eine Fotozelle misst die Transparenz. Die Veränderung der Lichtdurchlässigkeit stellt den Talggehalt des Tapes dar, der in Einheiten von 0-350 angezeigt wird. Höhere Werte weisen auf einen höheren Lipidspiegel hin.

   Hautdicke: Es wird ein Dermascan C-Ultraschallgerät (Cortex Technology, Dänemark) mit einer 20-MHz-Sonde verwendet.

4. Biomarker: Biomarker werden durch Blutentnahme bestimmt. Bei jeder Blutentnahme werden zwei CPDa-Röhrchen und zwei Serumröhrchen verwendet. Während eines stationären Aufenthaltes werden zu drei Zeitpunkten Blutproben entnommen; unmittelbar vor Beginn der ECP am ersten Tag, unmittelbar nach der ECP-Behandlung am ersten Tag und bei der Entlassung des Patienten am dritten Tag. Serumspiegel spezifischer Zytokine und Chemokine werden mittels ELISA bestimmt. Prozentzahlen spezifischer T-Zell-Subpopulationen werden durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierungsanalyse (FACS) unter Verwendung der folgenden Oberflächenmarker erhalten: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 und CCR6.

Datenmanagement:

Für diese Studie werden Papierquelldaten erstellt. Daten wie Demografie, Krankengeschichte, Messergebnisse und klinische Score-Ergebnisse werden während der Studienbesuche in schriftlicher Form vervollständigt. Daten aus den Quelldaten werden extrahiert und vom Datenmanager mit der Software IBM SPSS Statistics 26 in eine Datendatei eingegeben. Die Datenbank wird auf einem gesicherten digitalen Server der Charité - Universitätsmedizin Berlin gespeichert.

Statistische Methoden:

Es wird eine deskriptive vergleichende statistische Analyse durchgeführt. Alle Parameter werden mit Maßen der zentralen Tendenz und Maßen der Variabilität oder Streuung beschrieben. Dies ist eine explorative Studie, daher ist eine formelle Berechnung der Stichprobengröße nicht geplant.

Überwachung:

Datenüberwachung: Geplant.

Schäden: Die Teilnehmer werden nicht auf unerwünschte Ereignisse überwacht, da die Studie als nicht-interventionell betrachtet wird. Alle Probanden erhalten unabhängig von ihrer Aufnahme in diese Studie eine ECP-Behandlung. Darüber hinaus werden alle nicht-invasiven Messungen sowie die Blutentnahme während des geplanten Krankenhausaufenthalts der Probanden durchgeführt.

Auditierung: Nicht geplant.