Vliv mimotělní fotoferézy na sklerózu kůže

Pozadí a zdůvodnění:

Mimotělní fotoforéza:

Při této imunomodulační terapii jsou aferézní leukocyty pacientů ozařovány ultrafialovým (UV) A v přítomnosti fotosenzibilizačního činidla, 8-methoxypsoralenu, před reinfuzí pacientovi. Mechanismus účinku ECP nebyl dosud přesvědčivě objasněn. Bylo však ukázáno, že ECP moduluje dendritické buňky, modifikuje cytokinový profil a stimuluje několik subpopulací T buněk, zejména regulačních T buněk (Treg). Nashromážděné zkušenosti ukazují, že ECP je dobře snášena, bez klinicky významných vedlejších účinků a bez dlouhodobých komplikací. Extrakorporální fotoforéza je dostupná jako terapie první i druhé linie a lze ji kombinovat se systémovou medikamentózní terapií.

Sklerodermie a ECP:

Sklerodermie zahrnuje spektrum autoimunitních fibrotizujících poruch charakterizovaných vaskulárními změnami, fibrózou a následnou atrofií kůže, podkoží a svalů. V závislosti na formě onemocnění mohou být v různé míře postiženy i vnitřní orgány (např. trávicí trakt, plíce, srdce, ledviny, centrální nervový systém). Obvykle se dělí na systémovou sklerózu (generalizovaná sklerodermie) a morphea (lokalizovaná sklerodermie), která se vyznačuje viscerálním postižením v generalizované formě a onemocněním omezeným na kůži a podkoží v lokalizované formě. Prognóza závisí především na renálních, kardiálních a plicních projevech.

Patogeneze sklerodermie není dobře pochopena. Předpokládá se však počáteční poškození endotelových buněk, následná zánětlivá reakce, při které jsou patologicky změněny především T-lymfocyty, makrofágy a žírné buňky, a aktivace fibroblastů způsobující zvýšenou a narušenou tvorbu kolagenu, která nakonec vede k fibróza. Kromě toho jsou také zapojeny změny vrozené a získané imunitní odpovědi, narušená mikrocirkulace a dysfunkce fibroblastů.

Terapie pacientů se sklerodermií je velmi omezená. Je založen na imunosupresi, která zahrnuje systémové steroidy, azathioprin, cyklofosfamid, metotrexát, mykofenolát mofetil nebo interferony. Fototerapie je také hlavní složkou v léčbě sklerodermie a sahá od úzkopásmového po širokopásmové UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) a ECP. Klíčovou výhodou ECP pro léčbu sklerodermie je zlepšení jejích kožních projevů. Objevují se však také důkazy, které naznačují, že ECP může hrát roli při zlepšování velikosti ústní apertury, pohyblivosti kloubů, kožních vředů a funkčního stavu. Kromě toho, na rozdíl od dostupných imunosupresivních terapií, má ECP nízký profil vedlejších účinků. Evropské dermatologické fórum doporučuje ECP jako terapii druhé linie nebo jako součást adjuvantní terapie u pacientů se sklerodermií. V současné době neexistuje konsenzus o délce a frekvenci ECP pro léčbu sklerodermie.

Onemocnění štěpu proti hostiteli a ECP:

Onemocnění štěpu proti hostiteli je komplexní multiorgánové onemocnění, které se může objevit jako komplikace po alogenní transplantaci kmenových buněk. Postižení kůže představuje nejčastější projev GvHD. Podle Consensus of National Institute of Health lze provést další subklasifikaci na akutní a chronickou GvHD. Kortikosteroidy jsou terapií první volby pro akutní i chronickou GvHD, ale vzhledem k jejich významné toxicitě a zvyšujícímu se počtu pacientů, u nichž se vyvíjí odolnost vůči steroidům V současné době je k dispozici mnoho záchranných terapií. ECP je široce doporučovaný léčebný přístup jako léčba druhé linie, zejména u steroidní refrakterní formy GvHD.

Eozinofilní fasciitida a ECP:

Eozinofilní fasciitida je vzácný sklerodermiformní syndrom neznámé etiologie, charakterizovaný fibrózou svalové fascie a podkoží doprovázenou infiltrací eozinofilů. Existuje málo údajů o ECP u eozinofilní fasciitidy, nicméně ECP může být prospěšné.

Cíle:

Cílem této studie je prozkoumat vliv ECP na pacienty s autoimunitními fibrotizujícími poruchami, včetně systémové sklerózy, morfea, sklerodermiformní GvHD a eozinofilní fasciitidy. Konkrétněji se budou zkoumat následující témata:

1. Kvalita a funkčnost kožních lézí:

   1. Vyšetření lézí a klinicky nepostižené kůže během léčby ECP pomocí klinického hodnocení a funkčních parametrů kůže. Pokud je to možné, budou vyšetření probíhat před zahájením a během léčby ECP. To závisí na fázi terapie účastníků v době, kdy jsou zařazeni do studie.
   2. Hodnocení vlivu frekvence a trvání ECP na progresi onemocnění.

2. Změna biomarkerů během léčby ECP:

   1. Pozorování specifických potenciálních biomarkerů během léčby za účelem pochopení mechanismu působení ECP a také jeho vlivu na tyto biomarkery.
   2. Hodnocení biomarkerů jako možných prognostických markerů.

Studovat design:

Prospektivní, monocentrická, explorativní studie s jedinou skupinou 10 subjektů. Do této klinické studie bude zařazeno deset pacientů se sklerotickými kožními lézemi způsobenými systémovou sklerózou nebo morfeou nebo sklerodermiformní GvHD nebo eozinofilní fasciitidou. Subjekty, které dosud nezahájily první léčbu ECP, budou preferovány pro zařazení. Modifikované Rodnanovo kožní skóre je široce přijímáno jako ověřená metoda pro hodnocení sklerózy kůže, proto budou jeho výsledky považovány za primární výstup v této studii. Studie bude zahrnovat 8 návštěv pro každého zahrnutého pacienta:

Screeningová návštěva mezi týdnem -2 a týdnem 0

Základní/začleňovací návštěva, týden 0

Průběžné návštěvy, každé 4 týdny ± 2

Konec studijní návštěvy, týden 24±2

Studijní nastavení:

Studii bude provádět Centrum klinického výzkumu pro vědu o vlasech a kůži, Oddělení dermatologie a alergie, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Do této studie budou zařazeni pacienti se systémovou sklerózou nebo sklerotickými kožními lézemi, kteří již dostávají nebo plánují podstoupit léčbu ECP. Jinými slovy, dostanou léčbu bez ohledu na jejich zařazení do studie. Obvykle je pro cyklus léčby ECP vyžadován 3denní pobyt na klinice. Studijní pobyty budou uskutečněny během tohoto stacionáře na Klinice dermatologie a alergie Charité - Universitätsmedizin Berlin. V případě potřeby budou další schůzky se subjekty provedeny ve stejném nastavení.

Náborové strategie:

Pacienti, kteří dostanou ECP na Klinice dermatologie, venerologie a alergologie – Charité – Universitätsmedizin Berlin, budou o studii informováni řešiteli studie.

Metody sběru dat:

1. Demografické údaje, anamnéza: Zkoušející provede během inkluzní návštěvy rozšířený rozhovor s pacientem o jeho demografii, lékařské anamnéze, léčbě a lécích.
2. Modifikované Rodnanovo kožní skóre: Modifikované Rodnanovo kožní skóre je celosvětově ověřená metoda pro hodnocení ztluštění kůže u SSc. Bude provedeno výzkumným pracovníkem.

3. Fyziologické a funkční parametry kůže: Funkční parametry kůže budou stanoveny na nepostižené kůži volárního předloktí nebo gluteální oblasti (kontrola) a na jedné oblasti kůže s lézí (cílová léze), které se mohou mezi subjekty lišit, ale přednostně by byly v kontralaterální oblast k vybrané nepostižené oblasti kůže. Před provedením měření budou subjekty odpočívat po dobu 30 minut v místnosti s kontrolovanými podmínkami prostředí (pokojová teplota 22 °C ± 2 °C; relativní vlhkost 50 % ± 10 %) za účelem aklimatizace. Kůže vyšetřovaných míst musí být přístupná vzduchu.

   Budou určeny následující parametry:

   Hydratace stratum corneum (SCH): SCH bude měřena pomocí Corneometru CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Německo), který měří úroveň hydratace stratum corneum jako elektrickou kapacitu. Měření je založeno na rozdílech dielektrické konstanty vody a dalších látek. Libovolné jednotky se pohybují od 0 do 120, vyšší hodnoty indikují vyšší hydrataci stratum corneum.

   Transepidermální ztráta vody (TEWL): TEWL bude měřena pomocí Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Německo). Sonda přístroje měří gradient hustoty odpařování vody z kůže nepřímo dvěma páry senzorů (teplota a relativní vlhkost) uvnitř dutého válce. Odpařování vody se zachycuje v gramech za hodinu na m². Vyšší hodnoty ukazují na vyšší transepidermální ztrátu vody.

   Pevnost pokožky: Bude použit Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Německo). Přístroj měří deformaci kůže po opakovaných cyklech odsávání a uvolňování. Odolnost kůže vůči podtlaku a její schopnost vrátit se do původní polohy jsou zobrazovány jako křivky (hloubka průniku v mm/čas) v reálném čase během měření.

   Hladina kožního kožního mazu: Bude použit Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Německo). Měření je založeno na fotometrii mastných skvrn. Měřicí kazeta obsahuje speciální pásku, která se stává průhlednou, když se dostane do kontaktu s kožním mazem na povrchu pokožky. Pro provedení měření se kazeta vloží do otvoru na zařízení, kde se měří průhlednost pásky. Průhlednost se měří tak, že světlo prochází páskou pomocí světelného zdroje v otvoru. Světlo se odráží zrcadlem za páskou a fotobuňka měří průhlednost. Změna v propustnosti světla představuje obsah mazu v pásku, který se zobrazuje v jednotkách od 0-350. Vyšší hodnoty znamenají vyšší hladinu lipidů.

   Tloušťka kůže: Bude použit ultrazvukový skener Dermascan C (Cortex Technology, Dánsko) s 20MHz sondou.

4. Biomarkery: Biomarkery budou určeny odběrem krve. Při každém odběru krve budou použity dvě zkumavky CPDa a dvě zkumavky se sérem. Vzorky krve budou odebírány ve třech časových bodech během pobytu na lůžku; bezprostředně před zahájením ECP prvního dne, bezprostředně po ošetření ECP prvního dne a při propuštění pacienta třetí den. Sérové ​​hladiny specifických cytokinů a chemokinů budou stanoveny pomocí ELISA. Procentuální počty specifických subpopulací T-buněk budou získány analýzou třídění buněk aktivovanou fluorescencí (FACS) s použitím následujících povrchových markerů: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 a CCR6.

Správa dat:

Pro tuto studii budou vytvořeny papírové podklady. Údaje včetně demografie, anamnézy, výsledků měření a výsledků klinického skóre budou vyplněny během studijních návštěv v písemné formě. Data ze zdrojových dat budou extrahována a vložena do datového souboru správcem dat pomocí softwaru IBM SPSS Statistics 26. Databáze bude uložena na zabezpečeném digitálním serveru Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Statistické metody:

Bude provedena deskriptivní srovnávací statistická analýza. Všechny parametry budou popsány pomocí měření centrální tendence a měření variability nebo rozptylu. Jedná se o průzkumnou studii, proto se neplánuje formální výpočet velikosti vzorku.

Sledování:

Monitorování dat: Plánováno.

Škody: Účastníci nebudou sledováni na nežádoucí účinky, protože studie je považována za neintervenční. Všichni jedinci dostanou léčbu ECP bez ohledu na jejich zařazení do této studie. Dále budou všechna neinvazivní měření a odběry krve prováděny během plánované hospitalizace subjektů.

Audit: Neplánuje se.