La influencia de la fotoféresis extracorpórea en la esclerosis cutánea

Antecedentes y justificación:

Fotoféresis extracorpórea:

En esta terapia inmunomoduladora, los leucocitos de aféresis de los pacientes se irradian con luz ultravioleta (UV) A en presencia de un agente fotosensibilizante, 8-metoxipsoraleno, antes de la reinfusión al paciente. El mecanismo de acción de ECP aún no se ha aclarado de manera concluyente. Sin embargo, se ha demostrado que ECP modula las células dendríticas, modifica el perfil de citoquinas y estimula varias subpoblaciones de células T, en particular las células T reguladoras (Treg). La experiencia acumulada muestra que la ECP es bien tolerada, sin efectos secundarios clínicamente significativos y sin complicaciones a largo plazo. La fotoféresis extracorpórea está disponible como tratamiento de primera y segunda línea y puede combinarse con tratamientos farmacológicos sistémicos.

Esclerodermia y ECP:

La esclerodermia comprende un espectro de trastornos fibrosantes autoinmunitarios caracterizados por alteraciones vasculares, fibrosis y posterior atrofia de la piel, el tejido subcutáneo y los músculos. Dependiendo de la forma de la enfermedad, los órganos internos también pueden verse afectados en diversos grados (p. tracto alimentario, pulmones, corazón, riñón, sistema nervioso central). Suele clasificarse en esclerosis sistémica (esclerodermia generalizada) y morfea (esclerodermia localizada), que se distinguen por la afectación visceral en la forma generalizada y la enfermedad limitada a la piel y el tejido subcutáneo en la forma localizada. El pronóstico depende principalmente de las manifestaciones renales, cardíacas y pulmonares.

La patogenia de la esclerodermia no se conoce bien. Sin embargo, se supone que hay un daño inicial en las células endoteliales, una reacción inflamatoria posterior en la que principalmente los linfocitos T, los macrófagos y los mastocitos se alteran patológicamente, y una activación de los fibroblastos que provoca un aumento y una producción alterada de colágeno, lo que finalmente conduce a fibrosis. Además, también están involucradas alteraciones en la respuesta inmune innata y adquirida, una microcirculación alterada y disfunción de fibroblastos.

La terapia de pacientes con esclerodermia es muy limitada. Se basa en la inmunosupresión, que incluye esteroides sistémicos, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato mofetilo o interferones. La fototerapia también es un componente importante en el tratamiento de la esclerodermia y varía desde UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) y ECP de banda estrecha a banda ancha. La principal ventaja de la PAE para el tratamiento de la esclerodermia es la mejora de sus manifestaciones cutáneas. Sin embargo, también hay evidencia emergente que sugiere que la ECP puede desempeñar un papel en la mejora del tamaño de la abertura oral, la movilidad articular, las úlceras cutáneas y el estado funcional. Además, en contraste con las terapias inmunosupresoras disponibles, ECP tiene un perfil bajo de efectos secundarios. El Foro Europeo de Dermatología recomienda ECP como terapia de segunda línea o como parte de la terapia adyuvante en pacientes con esclerodermia. Actualmente no hay consenso sobre la duración y la frecuencia de la PAE para el tratamiento de la esclerodermia.

Enfermedad de injerto contra huésped y ECP:

La enfermedad de injerto contra huésped es una enfermedad multiorgánica compleja, que puede ocurrir como una complicación después de un alotrasplante de células madre. La afectación de la piel representa la apariencia más común de la EICH. De acuerdo con el Consenso del Instituto Nacional de Salud, se puede realizar una subclasificación adicional en EICH aguda y crónica. enfermedad, muchas terapias de rescate están actualmente disponibles. La ECP es un enfoque de tratamiento ampliamente recomendado como tratamiento de segunda línea, especialmente en la forma de GvHD resistente a los esteroides.

Fascitis eosinofílica y ECP:

La fascitis eosinofílica es un síndrome esclerodermiforme raro de etiología desconocida, caracterizado por la fibrosis de la fascia muscular y del tejido subcutáneo acompañada de infiltración de eosinófilos. Hay pocos datos sobre la ECP en la fascitis eosinofílica, sin embargo, la ECP puede ser beneficiosa.

Objetivos:

El objetivo de este estudio es investigar la influencia de ECP en pacientes con trastornos fibrosantes autoinmunes, que incluyen esclerosis sistémica, morfea, EICH esclerodermiforme y fascitis eosinofílica. Más específicamente, se van a investigar los siguientes temas:

1. Calidad y funcionalidad de las lesiones cutáneas:

   1. Examen de la piel lesionada y clínicamente no afectada durante el tratamiento de ECP, utilizando la evaluación clínica y los parámetros funcionales de la piel. Si es posible, los exámenes se realizarán antes del inicio y durante el tratamiento de ECP. Esto depende de la etapa de la terapia de los participantes, en el momento en que se incluyen en el estudio.
   2. Evaluación de la influencia de la frecuencia y la duración de las PAE en el progreso de la enfermedad.

2. Alteración de biomarcadores durante el tratamiento de ECP:

   1. Observación de biomarcadores potenciales específicos durante el tratamiento para entender el mecanismo de acción de la ECP así como su influencia en dichos biomarcadores.
   2. Evaluación de biomarcadores como posibles marcadores pronósticos.

Diseño del estudio:

Estudio prospectivo, monocéntrico, exploratorio con un único grupo de 10 sujetos. Diez pacientes con lesiones cutáneas escleróticas debidas a esclerosis sistémica, morfea, EICH esclerodermiforme o fascitis eosinofílica se inscribirán en este estudio clínico. Se preferirá para la inclusión a los sujetos que aún no hayan comenzado el primer tratamiento con PAE. El puntaje de la piel de Rodnan modificado es ampliamente aceptado como un método validado para evaluar la esclerosis de la piel, por lo tanto, sus resultados se considerarán como el resultado primario en este estudio. El estudio incluirá 8 visitas por cada paciente incluido:

Visita de selección, entre la semana -2 y la semana 0

Visita inicial/de inclusión, semana 0

Visitas intermedias, cada 4 semanas ± 2

Visita de fin de estudio, semana 24± 2

Entorno de estudio:

El estudio será realizado por el Centro de Investigación Clínica para la Ciencia del Cabello y la Piel, Departamento de Dermatología y Alergia, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

En este estudio se reclutarán pacientes con esclerosis sistémica o lesiones cutáneas escleróticas que ya reciben o planean recibir tratamiento con ECP. Es decir, recibirán el tratamiento independientemente de su inclusión en el estudio. Normalmente, se requiere una hospitalización de 3 días en la clínica para un ciclo de tratamiento de ECP. Las visitas de estudio se llevarán a cabo durante esta estancia hospitalaria en el Departamento de Dermatología y Alergia, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Si es necesario, se harán citas adicionales con los sujetos en el mismo lugar.

Estrategias de reclutamiento:

Los pacientes que reciben ECP en el Departamento de Dermatología, Venerología y Alergología - Charité - Universitätsmedizin Berlin serán informados sobre el estudio por los investigadores del estudio.

Métodos de recopilación de datos:

1. Datos demográficos, historial médico: Durante la visita de inclusión, un investigador realizará una entrevista extensa del paciente sobre sus datos demográficos, historial médico, tratamientos y medicamentos.
2. Puntuación cutánea de Rodnan modificada: la puntuación cutánea de Rodnan modificada es un método validado para evaluar el engrosamiento de la piel en la SSc en todo el mundo. Será realizada por un investigador.

3. Parámetros fisiológicos y funcionales de la piel: Los parámetros funcionales de la piel se determinarán en la piel no afectada del antebrazo volar o el área de los glúteos (control) y en un área de la piel lesionada (lesión diana), que puede diferir entre los sujetos, pero preferiblemente sería en un zona contralateral a la zona de piel no afectada elegida. Antes de realizar las mediciones, los sujetos descansarán durante 30 minutos en una habitación con condiciones ambientales controladas (temperatura ambiente 22 °C± 2 °C; humedad relativa 50% ± 10%) para aclimatación. La piel de los sitios de investigación debe estar abierta al aire.

   Se determinarán los siguientes parámetros:

   Hidratación del estrato córneo (SCH): El SCH se medirá utilizando el Corneómetro CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemania), que mide el nivel de hidratación del estrato córneo como capacitancia eléctrica. La medida se basa en las diferencias de la constante dieléctrica del agua y otras sustancias. Las unidades arbitrarias varían de 0 a 120, las lecturas más altas indican una mayor hidratación del estrato córneo.

   Pérdida transepidérmica de agua (TEWL): la TEWL se medirá con el Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemania). La sonda del instrumento mide el gradiente de densidad de la evaporación del agua de la piel indirectamente por los dos pares de sensores (temperatura y humedad relativa) dentro del cilindro hueco. La evaporación del agua se captura en gramos por hora por m². Los valores más altos indican una mayor pérdida de agua transepidérmica.

   Firmeza de la piel: Se utilizará un Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemania). El instrumento mide la deformación de la piel después de ciclos repetidos de succión y liberación. La resistencia de la piel a la presión negativa y su capacidad para volver a su posición original se muestran como curvas (profundidad de penetración en mm/tiempo) en tiempo real durante la medición.

   Nivel de sebo en la superficie de la piel: Se utilizará un Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemania). La medición se basa en la fotometría de puntos de grasa. El casete de medición contiene una cinta especial que se vuelve transparente cuando entra en contacto con el sebo en la superficie de la piel. Para realizar una medición, el casete se inserta en una abertura del dispositivo donde se mide la transparencia de la cinta. La transparencia se mide enviando luz a través de la cinta, usando una fuente de luz en la apertura. La luz se refleja en un espejo detrás de la cinta y una fotocélula mide la transparencia. El cambio en la cantidad de transmisión de luz representa el contenido de sebo de la cinta, que se muestra en unidades de 0 a 350. Los valores más altos indican un nivel de lípidos más alto.

   Grosor de la piel: Se utilizará un ecógrafo Dermascan C (Cortex Technology, Dinamarca) con una sonda de 20 MHz.

4. Biomarcadores: Los biomarcadores se determinarán mediante muestras de sangre. Se utilizarán dos tubos de CPDa y dos tubos de suero en cada extracción de sangre. Las muestras de sangre se recolectarán en tres puntos de tiempo durante la estadía de un paciente hospitalizado; inmediatamente antes del inicio de la ECP el día uno, inmediatamente después del tratamiento de la ECP el día uno y al alta del paciente el día tres. Los niveles séricos de citocinas y quimiocinas específicas se determinarán mediante ELISA. Los recuentos porcentuales de subpoblaciones de células T específicas se obtendrán mediante análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), utilizando los siguientes marcadores de superficie: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 y CCR6.

Gestión de datos:

Se creará una fuente de datos en papel para este estudio. Los datos, incluidos los datos demográficos, el historial médico, los resultados de las mediciones y los resultados de la puntuación clínica, se completarán durante las visitas del estudio por escrito. El administrador de datos extraerá los datos de la fuente de datos y los ingresará en un archivo de datos utilizando el software IBM SPSS Statistics 26. La base de datos se almacenará en un servidor digital seguro de Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Métodos de estadística:

Se realizará un análisis estadístico comparativo descriptivo. Todos los parámetros se describirán utilizando medidas de tendencia central y medidas de variabilidad o dispersión. Este es un estudio exploratorio, por lo que no se prevé un cálculo formal del tamaño de la muestra.

Supervisión:

Monitoreo de Datos: Planeado.

Daños: los participantes no serán monitoreados por eventos adversos porque el estudio se considera no intervencionista. Todos los sujetos recibirán tratamiento ECP independientemente de su inclusión en este estudio. Además, todas las mediciones no invasivas, así como las muestras de sangre, se realizarán durante la hospitalización planificada de los sujetos.

Auditoría: No planificada.