L'influenza della fotoferesi extracorporea sulla sclerosi cutanea

Contesto e motivazione:

Fotoferesi extracorporea:

In questa terapia immunomodulante, i leucociti di aferesi dei pazienti vengono irradiati con ultravioletti (UV) A in presenza di un agente fotosensibilizzante, 8-metossipsoralene prima della reinfusione al paziente. Il meccanismo d'azione dell'ECP non è stato ancora definitivamente chiarito. Tuttavia, è stato dimostrato che l'ECP modula le cellule dendritiche, modifica il profilo delle citochine e stimola diverse sottopopolazioni di cellule T, in particolare le cellule T regolatorie (Treg). L'esperienza accumulata dimostra che l'ECP è ben tollerato, senza effetti collaterali clinicamente significativi e senza complicanze a lungo termine. La fotoferesi extracorporea è disponibile come terapia di prima linea e di seconda linea e può essere combinata con terapie farmacologiche sistemiche.

Sclerodermia ed ECP:

La sclerodermia comprende uno spettro di malattie fibrosanti autoimmuni caratterizzate da alterazioni vascolari, fibrosi e successiva atrofia della pelle, del tessuto sottocutaneo e dei muscoli. A seconda della forma della malattia, anche gli organi interni possono essere colpiti in vari gradi (ad es. apparato digerente, polmoni, cuore, reni, sistema nervoso centrale). Di solito è classificata in sclerosi sistemica (sclerodermia generalizzata) e morfea (sclerodermia localizzata), contraddistinta da coinvolgimento viscerale nella forma generalizzata e malattia limitata alla pelle e al tessuto sottocutaneo nella forma localizzata. La prognosi dipende principalmente dalle manifestazioni renali, cardiache e polmonari.

La patogenesi della sclerodermia non è ben compresa. Tuttavia, si presume che ci sia un danno iniziale alle cellule endoteliali, una successiva reazione infiammatoria in cui principalmente i linfociti T, i macrofagi e i mastociti sono patologicamente alterati e un'attivazione dei fibroblasti che causa una produzione di collagene aumentata e disturbata, che alla fine porta a fibrosi. Inoltre, sono coinvolte anche alterazioni della risposta immunitaria innata e acquisita, un microcircolo disturbato e disfunzione dei fibroblasti.

La terapia dei pazienti con sclerodermia è molto limitata. Si basa sull'immunosoppressione, che comprende steroidi sistemici, azatioprina, ciclofosfamide, metotrexato, micofenolato mofetile o interferoni. La fototerapia è anche una componente importante nel trattamento della sclerodermia e spazia da UVB a banda stretta a banda larga, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) ed ECP. Il vantaggio chiave dell'ECP per il trattamento della sclerodermia è il miglioramento delle sue manifestazioni cutanee. Tuttavia, ci sono anche prove emergenti che suggeriscono che l'ECP può svolgere un ruolo nel migliorare le dimensioni dell'apertura orale, la mobilità articolare, le ulcere cutanee e lo stato funzionale. Inoltre, contrariamente alle terapie immunosoppressive disponibili, l'ECP ha un basso profilo di effetti collaterali. L'European Dermatology Forum raccomanda l'ECP come terapia di seconda linea o come parte della terapia adiuvante nei pazienti con sclerodermia. Attualmente non vi è consenso sulla durata e sulla frequenza dell'ECP per il trattamento della sclerodermia.

Malattia del trapianto contro l'ospite e ECP:

La malattia del trapianto contro l'ospite è una malattia multiorgano complessa, che può verificarsi come complicanza dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche. Il coinvolgimento della pelle rappresenta l'aspetto più comune della GvHD. Secondo il Consensus of National Institute of Health, un'ulteriore sottoclassificazione può essere effettuata in GvHD acuta e cronica. I corticosteroidi sono la terapia di prima linea sia per la GvHD acuta che per quella cronica, ma a causa della sua significativa tossicità e di un numero crescente di pazienti che sviluppano refrattarietà agli steroidi malattia, sono attualmente disponibili molte terapie di salvataggio. L'ECP è un approccio terapeutico ampiamente raccomandato come trattamento di seconda linea, specialmente nella forma refrattaria agli steroidi di GvHD.

Fascite eosinofila ed ECP:

La fascite eosinofila è una rara sindrome sclerodermiforme di eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla fibrosi della fascia muscolare e del tessuto sottocutaneo accompagnata da infiltrazione di eosinofili. Ci sono pochi dati sull'ECP nella fascite eosinofila, tuttavia l'ECP può essere utile.

Obiettivi:

Lo scopo di questo studio è indagare l'influenza dell'ECP su pazienti con disordini fibrosanti autoimmuni, tra cui sclerosi sistemica, morfea, GvHD sclerodermiforme e fascite eosinofila. In particolare, verranno approfonditi i seguenti argomenti:

1. Qualità e funzionalità delle lesioni cutanee:

   1. Esame della pelle lesionata e clinicamente non coinvolta durante il trattamento con ECP, utilizzando la valutazione clinica e i parametri funzionali della pelle. Se possibile, gli esami avranno luogo prima dell'inizio e durante il trattamento ECP. Questo dipende dallo stadio della terapia dei partecipanti, nel momento in cui vengono inclusi nello studio.
   2. Valutazione dell'influenza della frequenza e della durata dell'ECP sull'andamento della malattia.

2. Alterazione dei biomarcatori durante il trattamento ECP:

   1. Osservazione di specifici potenziali biomarcatori durante il trattamento al fine di comprendere il meccanismo d'azione dell'ECP e la sua influenza su tali biomarcatori.
   2. Valutazione di biomarcatori come possibili marcatori prognostici.

Disegno dello studio:

Studio prospettico, monocentrico, esplorativo con un singolo gruppo di 10 soggetti. In questo studio clinico saranno arruolati dieci pazienti con lesioni cutanee sclerotiche dovute a sclerosi sistemica, o morfea, o GvHD sclerodermiforme o fascite eosinofila. I soggetti che non hanno ancora iniziato il primo trattamento ECP saranno preferiti per l'inclusione. Il punteggio cutaneo Rodnan modificato è ampiamente accettato come metodo convalidato per valutare la sclerosi cutanea, pertanto i suoi risultati saranno considerati l'esito primario in questo studio. Lo studio includerà 8 visite per ogni paziente incluso:

Visita di screening, tra la settimana -2 e la settimana 0

Visita basale/di inclusione, settimana 0

Visite intermedie, ogni 4 settimane ± 2

Visita di fine studio, settimana 24 ± 2

Ambiente di studio:

Lo studio sarà condotto dal Centro di ricerca clinica per la scienza dei capelli e della pelle, Dipartimento di dermatologia e allergie, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

In questo studio verranno reclutati pazienti con sclerosi sistemica o lesioni cutanee sclerotiche che già ricevono o si prevede di ricevere un trattamento ECP. In altre parole, riceveranno il trattamento indipendentemente dalla loro inclusione nello studio. Normalmente, per un ciclo di trattamento ECP è richiesta una degenza ospedaliera di 3 giorni in clinica. Le visite di studio saranno effettuate durante questo ricovero presso il Dipartimento di Dermatologia e Allergologia, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Se necessario, ulteriori appuntamenti con i soggetti saranno fissati nella stessa sede.

Strategie di reclutamento:

I pazienti che ricevono ECP presso il Dipartimento di Dermatologia, Venerologia e Allergologia - Charité - Universitätsmedizin Berlin saranno informati sullo studio dai ricercatori dello studio.

Modalità di raccolta dei dati:

1. Dati demografici, anamnesi: durante la visita di inclusione verrà eseguita da un investigatore un'intervista estesa del paziente sui suoi dati demografici, anamnesi, trattamenti e farmaci.
2. Punteggio cutaneo Rodnan modificato: il punteggio cutaneo Rodnan modificato è un metodo convalidato per valutare l'ispessimento cutaneo nella SSc in tutto il mondo. Sarà eseguito da un investigatore.

3. Parametri fisiologici e funzionali della pelle: i parametri funzionali della pelle saranno determinati sulla pelle non coinvolta dell'avambraccio volare o dell'area glutea (controllo) e su un'area cutanea lesionata (lesione target), che può differire tra i soggetti ma preferibilmente si troverebbe in un area controlaterale all'area cutanea non coinvolta scelta. Prima di eseguire le misurazioni, i soggetti riposeranno per 30 minuti in una stanza con condizioni ambientali controllate (temperatura ambiente 22 °C ± 2 °C; umidità relativa 50% ± 10%) per l'acclimatazione. La pelle dei siti di indagine deve essere aperta all'aria.

   Saranno determinati i seguenti parametri:

   Idratazione dello strato corneo (SCH): L'SCH sarà misurato utilizzando il Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Germania), che misura il livello di idratazione dello strato corneo come capacità elettrica. La misurazione si basa sulle differenze della costante dielettrica dell'acqua e di altre sostanze. Le unità arbitrarie vanno da 0 a 120, letture più elevate indicano una maggiore idratazione dello strato corneo.

   Perdita di acqua transepidermica (TEWL): la TEWL sarà misurata utilizzando il Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Germania). La sonda dello strumento misura indirettamente il gradiente di densità dell'evaporazione dell'acqua dalla pelle tramite le due coppie di sensori (temperatura e umidità relativa) all'interno del cilindro cavo. L'evaporazione dell'acqua viene catturata in grammi all'ora per m². Valori più alti indicano una maggiore perdita di acqua transepidermica.

   Fermezza della pelle: verrà utilizzato un Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Germania). Lo strumento misura la deformazione della pelle dopo ripetuti cicli di aspirazione e rilascio. La resistenza della pelle alla pressione negativa e la sua capacità di ritornare nella sua posizione originale vengono visualizzate come curve (profondità di penetrazione in mm/tempo) in tempo reale durante la misurazione.

   Livello di sebo della superficie cutanea: verrà utilizzato un Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Germania). La misurazione si basa sulla fotometria a punti di grasso. La cassetta di misurazione contiene uno speciale nastro che diventa trasparente quando viene a contatto con il sebo sulla superficie della pelle. Per effettuare una misurazione, la cassetta viene inserita in un'apertura del dispositivo in cui viene misurata la trasparenza del nastro. La trasparenza viene misurata inviando luce attraverso il nastro, utilizzando una sorgente luminosa nell'apertura. La luce viene riflessa da uno specchio dietro il nastro e una fotocellula ne misura la trasparenza. La variazione della quantità di trasmissione della luce rappresenta il contenuto di sebo del nastro, che viene visualizzato in unità da 0 a 350. Valori più alti indicano un livello lipidico più alto.

   Spessore della pelle: verrà utilizzato uno scanner a ultrasuoni Dermascan C (Cortex Technology, Danimarca) con una sonda da 20 MHz.

4. Biomarcatori: I biomarcatori saranno determinati tramite prelievo di sangue. Ad ogni prelievo di sangue verranno utilizzate due provette CPDa e due provette per siero. I campioni di sangue verranno raccolti in tre punti temporali durante una degenza ospedaliera; immediatamente prima dell'inizio dell'ECP il primo giorno, immediatamente dopo il trattamento ECP il primo giorno e alla dimissione del paziente il terzo giorno. I livelli sierici di specifiche citochine e chemochine saranno determinati mediante ELISA. La conta percentuale di specifiche sottopopolazioni di cellule T sarà ottenuta mediante analisi di selezione cellulare attivata dalla fluorescenza (FACS), utilizzando i seguenti marcatori di superficie: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 e CCR6.

Gestione dati:

Verranno creati dati di origine cartacea per questo studio. I dati inclusi dati demografici, anamnesi, risultati delle misurazioni e risultati del punteggio clinico saranno completati durante le visite di studio in forma scritta. I dati dai dati di origine verranno estratti e inseriti in un file di dati dal gestore dati utilizzando il software IBM SPSS Statistics 26. Il database sarà archiviato su un server digitale protetto della Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Metodi statistici:

Sarà condotta un'analisi statistica comparativa descrittiva. Tutti i parametri saranno descritti utilizzando misure di tendenza centrale e misure di variabilità o dispersione. Si tratta di uno studio esplorativo, pertanto non è previsto un calcolo formale della dimensione del campione.

Monitoraggio:

Monitoraggio dei dati: pianificato.

Danni: i partecipanti non saranno monitorati per eventi avversi perché lo studio è considerato non interventistico. Tutti i soggetti riceveranno un trattamento ECP indipendentemente dalla loro inclusione in questo studio. Inoltre, tutte le misurazioni non invasive e il prelievo di sangue saranno condotti durante il ricovero programmato dei soggetti.

Controllo: non pianificato.