A influência da fotoférese extracorpórea na esclerose cutânea

Antecedentes e Justificativa:

Fotoférese extracorpórea:

Nesta terapia imunomoduladora, os leucócitos de aférese dos pacientes são irradiados com ultravioleta (UV) A na presença de um agente fotossensibilizador, 8-metoxipsoraleno, antes da reinfusão no paciente. O mecanismo de ação da ECP ainda não foi esclarecido de forma conclusiva. No entanto, foi demonstrado que a ECP modula as células dendríticas, modifica o perfil de citocinas e estimula várias subpopulações de células T, em particular as células T reguladoras (Treg). A experiência acumulada mostra que o ECP é bem tolerado, sem efeitos colaterais clinicamente significativos e sem complicações a longo prazo. A fotoférese extracorpórea está disponível como terapia de primeira linha e também de segunda linha e pode ser combinada com terapias medicamentosas sistêmicas.

Esclerodermia e PCE:

A esclerodermia compreende um espectro de distúrbios fibrosantes autoimunes caracterizados por alterações vasculares, fibrose e subsequente atrofia da pele, tecido subcutâneo e músculos. Dependendo da forma da doença, os órgãos internos também podem ser afetados em vários graus (p. trato alimentar, pulmões, coração, rins, sistema nervoso central). Geralmente é classificada em esclerose sistêmica (esclerodermia generalizada) e morféia (esclerodermia localizada), distinguindo-se pelo acometimento visceral na forma generalizada e doença limitada à pele e tecido subcutâneo na forma localizada. O prognóstico depende principalmente das manifestações renais, cardíacas e pulmonares.

A patogênese da esclerodermia não é bem compreendida. No entanto, supõe-se que haja um dano inicial às células endoteliais, uma reação inflamatória subsequente na qual principalmente linfócitos T, macrófagos e mastócitos são alterados patologicamente, e uma ativação de fibroblastos causando produção aumentada e perturbada de colágeno, o que finalmente leva a fibrose. Além disso, alterações na resposta imune inata e adquirida, microcirculação perturbada e disfunção de fibroblastos também estão envolvidos.

A terapia de pacientes com esclerodermia é muito limitada. Baseia-se na imunossupressão, que inclui esteroides sistêmicos, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato mofetil ou interferons. A fototerapia também é um componente importante no tratamento da esclerodermia e varia de banda estreita a banda larga UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) e ECP. A principal vantagem da ECP para o tratamento da esclerodermia é a melhora de suas manifestações cutâneas. No entanto, também há evidências emergentes que sugerem que o ECP pode desempenhar um papel na melhoria do tamanho da abertura oral, mobilidade articular, úlceras cutâneas e estado funcional. Além disso, em contraste com as terapias imunossupressoras disponíveis, a ECP apresenta um baixo perfil de efeitos colaterais. O Fórum Europeu de Dermatologia recomenda a ECP como terapia de segunda linha ou como parte da terapia adjuvante em pacientes com esclerodermia. Atualmente não há consenso sobre a duração e frequência de ECP para o tratamento da esclerodermia.

Doença do Enxerto versus Hospedeiro e PCE:

A doença do enxerto contra o hospedeiro é uma doença multiorgânica complexa, que pode ocorrer como uma complicação após o transplante alogênico de células-tronco. O envolvimento da pele representa a aparência mais comum de GvHD. De acordo com o Consenso do Instituto Nacional de Saúde, uma subclassificação adicional pode ser feita em GvHD aguda e crônica. doença, muitas terapias de resgate estão disponíveis atualmente. A ECP é uma abordagem de tratamento amplamente recomendada como tratamento de segunda linha, especialmente na forma de GvHD refratária a esteroides.

Fasceíte eosinofílica e PCE:

A fasciíte eosinofílica é uma rara síndrome esclerodermiforme de etiologia desconhecida, caracterizada por fibrose da fáscia muscular e tecido subcutâneo acompanhada de infiltração de eosinófilos. Existem poucos dados sobre ECP na fasciíte eosinofílica, no entanto, ECP pode ser benéfica.

Objetivos.

O objetivo deste estudo é investigar a influência da ECP em pacientes com doenças fibrosantes autoimunes, incluindo esclerose sistêmica, morféia, GvHD esclerodermiforme e fasciite eosinofílica. Mais especificamente, os seguintes tópicos serão investigados:

1. Qualidade e funcionalidade das lesões cutâneas:

   1. Exame da pele lesional e clinicamente não envolvida durante o tratamento com ECP, usando avaliação clínica e parâmetros funcionais da pele. Se possível, os exames serão realizados antes do início e durante o tratamento com ECP. Isso depende do estágio da terapia dos participantes, no momento em que são incluídos no estudo.
   2. Avaliação da influência da frequência e duração das ECP na evolução da doença.

2. Alteração de biomarcadores durante o tratamento com ECP:

   1. Observação de potenciais biomarcadores específicos durante o tratamento de forma a compreender o mecanismo de ação da ECP bem como a sua influência nesses biomarcadores.
   2. Avaliação de biomarcadores como possíveis marcadores prognósticos.

Design de estudo:

Estudo prospectivo, monocêntrico, exploratório, com grupo único de 10 sujeitos. Dez pacientes com lesões cutâneas escleróticas devido a esclerose sistêmica, ou morféia, ou GvHD esclerodermiforme ou fasciite eosinofílica serão incluídos neste estudo clínico. Os indivíduos que ainda não iniciaram o primeiro tratamento com ECP terão preferência para inclusão. O escore de pele de Rodnan modificado é amplamente aceito como um método validado para avaliar a esclerose cutânea, portanto, seus resultados serão considerados como desfecho primário neste estudo. O estudo incluirá 8 visitas para cada paciente incluído:

Visita de triagem, entre a semana -2 e a semana 0

Visita inicial/inclusão, semana 0

Visitas intermediárias, a cada 4 semanas ± 2

Visita de fim de estudo, semana 24± 2

Ambiente de estudo:

O estudo será conduzido pelo Centro de Pesquisa Clínica para Cabelo e Pele, Departamento de Dermatologia e Alergia, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Pacientes com esclerose sistêmica ou lesões cutâneas escleróticas que já recebem ou planejam receber tratamento com ECP serão recrutados neste estudo. Ou seja, eles receberão o tratamento independentemente de sua inclusão no estudo. Normalmente, uma internação de 3 dias na clínica é necessária para um ciclo de tratamento com ECP. As visitas do estudo serão realizadas durante esta internação no Departamento de Dermatologia e Alergia, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Se necessário, consultas adicionais com os sujeitos serão feitas no mesmo ambiente.

Estratégias de recrutamento:

Os pacientes que recebem ECP no Departamento de Dermatologia, Venerologia e Alergologia - Charité - Universitätsmedizin Berlin serão informados sobre o estudo pelos investigadores do estudo.

Métodos de coleta de dados:

1. Dados demográficos, histórico médico: Uma entrevista extensa do paciente sobre seus dados demográficos, histórico médico, tratamentos e medicamentos será realizada por um investigador durante a visita de inclusão.
2. Escore de pele de Rodnan modificado: O escore de pele de Rodnan modificado é um método validado para avaliar o espessamento da pele na ES em todo o mundo. Ele será realizado por um investigador.

3. Parâmetros fisiológicos e funcionais da pele: Os parâmetros funcionais da pele serão determinados na pele não envolvida do antebraço volar ou na área glútea (controle) e em uma área lesional da pele (lesão-alvo), que pode diferir entre os indivíduos, mas preferencialmente seria em um área contralateral à área de pele não envolvida escolhida. Antes das medições serem realizadas, os indivíduos descansarão por 30 minutos em uma sala com condições ambientais controladas (temperatura ambiente 22 °C± 2 °C; umidade relativa 50% ± 10%) para aclimatação. A pele dos locais de investigação deve estar aberta ao ar.

   Os seguintes parâmetros serão determinados:

   Hidratação do estrato córneo (SCH): O SCH será medido usando o Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemanha), que mede o nível de hidratação do estrato córneo como capacitância elétrica. A medição é baseada nas diferenças da constante dielétrica da água e outras substâncias. As unidades arbitrárias variam de 0 a 120, leituras mais altas indicam maior hidratação do estrato córneo.

   Perda de água transepidérmica (TEWL): TEWL será medido usando o Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemanha). A sonda do instrumento mede o gradiente de densidade da evaporação da água da pele indiretamente pelos dois pares de sensores (temperatura e umidade relativa) dentro do cilindro oco. A evaporação da água é capturada em gramas por hora por m². Valores mais altos indicam maior perda transepidérmica de água.

   Firmeza da pele: Será utilizado um Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Alemanha). O instrumento mede a deformação da pele após ciclos repetidos de sucção e liberação. A resistência da pele à pressão negativa e sua capacidade de retornar à sua posição original são exibidas como curvas (profundidade de penetração em mm/tempo) em tempo real durante a medição.

   Nível de sebo da superfície da pele: Será usado um Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Germany). A medição é baseada na fotometria do ponto de graxa. O cassete de medição contém uma fita especial que se torna transparente quando entra em contato com o sebo na superfície da pele. Para fazer uma medição, o cassete é inserido em uma abertura no dispositivo onde a transparência da fita é medida. A transparência é medida enviando luz através da fita, usando uma fonte de luz na abertura. A luz é refletida por um espelho atrás da fita e uma fotocélula mede a transparência. A mudança na quantidade de transmissão de luz representa o conteúdo de sebo da fita, que é exibido em unidades de 0 a 350. Valores mais altos indicam um nível lipídico mais alto.

   Espessura da pele: Um scanner de ultrassom Dermascan C (Cortex Technology, Dinamarca) com uma sonda de 20MHz será usado.

4. Biomarcadores: Os biomarcadores serão determinados por meio de amostragem de sangue. Serão utilizados dois tubos CPDa e dois tubos de soro a cada coleta de sangue. Amostras de sangue serão coletadas em três momentos durante a internação; imediatamente antes do início da ECP no primeiro dia, imediatamente após o tratamento com ECP no primeiro dia e na alta do paciente no terceiro dia. Os níveis séricos de citocinas e quimiocinas específicas serão determinados por ELISA. As contagens percentuais de subpopulações específicas de células T serão obtidas por análise de seleção de células ativadas por fluorescência (FACS), usando os seguintes marcadores de superfície: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 e CCR6.

Gestão de dados:

Uma fonte de dados em papel será criada para este estudo. Dados incluindo dados demográficos, histórico médico, resultados de medição e resultados de pontuação clínica serão preenchidos durante as visitas do estudo por escrito. Os dados dos dados de origem serão extraídos e inseridos em um arquivo de dados pelo gerenciador de dados usando o software IBM SPSS Statistics 26. O banco de dados será armazenado em um servidor digital seguro da Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Métodos estatísticos:

Será realizada análise estatística comparativa descritiva. Todos os parâmetros serão descritos usando medidas de tendência central e medidas de variabilidade ou dispersão. Este é um estudo exploratório, portanto, um cálculo formal do tamanho da amostra não está planejado.

Monitoramento:

Monitoramento de Dados: Planejado.

Danos: Os participantes não serão monitorados quanto a eventos adversos porque o estudo é considerado não intervencional. Todos os indivíduos receberão tratamento com ECP, independentemente de sua inclusão neste estudo. Além disso, todas as medições não invasivas, bem como a amostragem de sangue, serão realizadas durante a hospitalização planejada dos sujeitos.

Auditoria: Não planejado.