Inverkan av extrakorporeal fotoferes på hudskleros

Bakgrund och motivering:

Extrakorporeal fotoferes:

I denna immunmodulerande terapi bestrålas patienters aferesleukocyter med ultraviolett (UV) A i närvaro av ett fotosensibiliserande medel, 8-metoxipsoralen, före återinfusion till patienten. Verkningsmekanismen för ECP har ännu inte slutgiltigt klarlagts. Det har emellertid visat sig att ECP modulerar dendritiska celler, modifierar cytokinprofilen och stimulerar flera T-cellssubpopulationer, särskilt regulatoriska T-celler (Treg). Den samlade erfarenheten visar att ECP tolereras väl, utan kliniskt signifikanta biverkningar och inga långtidskomplikationer. Extrakorporeal fotoferes finns tillgänglig som första- och andrahandsbehandling och kan kombineras med systemiska läkemedelsbehandlingar.

Sklerodermi och ECP:

Sklerodermi omfattar ett spektrum av autoimmuna fibroserande störningar som kännetecknas av vaskulära förändringar, fibros och efterföljande atrofi av hud, subkutan vävnad och muskler. Beroende på sjukdomens form kan inre organ också påverkas i olika grader (t. matsmältningsvägar, lungor, hjärta, njure, centrala nervsystemet). Det klassificeras vanligtvis i systemisk skleros (generaliserad sklerodermi) och morphea (lokaliserad sklerodermi), kännetecknad av visceral involvering i den generaliserade formen och sjukdom begränsad till huden och subkutan vävnad i lokaliserad form. Prognos beror främst på njur-, hjärt- och lungmanifestationer.

Patogenesen av sklerodermi är inte väl förstått. Det antas dock att det finns en initial skada på endotelceller, en efterföljande inflammatorisk reaktion där främst T-lymfocyter, makrofager och mastceller är patologiskt förändrade samt en aktivering av fibroblaster som orsakar ökad och störd kollagenproduktion, vilket slutligen leder till fibros. Dessutom är förändringar i det medfödda och förvärvade immunsvaret, en störd mikrocirkulation och fibroblastdysfunktion också involverade.

Behandlingen av patienter med sklerodermi är mycket begränsad. Det är baserat på immunsuppression, vilket inkluderar systemiska steroider, azatioprin, cyklofosfamid, metotrexat, mykofenolatmofetil eller interferoner. Fototerapi är också en viktig komponent i behandlingen av sklerodermi och sträcker sig från smalband till bredband UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) och ECP. Den viktigaste fördelen med ECP för behandling av sklerodermi är förbättringen av dess hudmanifestationer. Ändå finns det också nya bevis som tyder på att ECP kan spela en roll för att förbättra munhålans storlek, ledrörlighet, hudsår och funktionsstatus. Dessutom, i motsats till de tillgängliga immunsuppressiva terapierna, har ECP en låg biverkningsprofil. European Dermatology Forum rekommenderar ECP som en andrahandsterapi eller som en del av adjuvant terapi hos patienter med sklerodermi. Det finns för närvarande ingen konsensus om varaktigheten och frekvensen av ECP för behandling av sklerodermi.

Graft-versus-värdsjukdom och ECP:

Graft-versus-host-sjukdom är en komplex multiorgansjukdom, som kan uppstå som en komplikation efter allogen stamcellstransplantation. Hudens inblandning representerar det vanligaste utseendet på GvHD. Enligt Consensus of National Institute of Health kan ytterligare underklassificering göras till akut och kronisk GvHD. Kortikosteroider är förstahandsterapi för både akut och kronisk GvHD men på grund av dess betydande toxicitet och ett ökande antal patienter som utvecklar steroidrefraktär sjukdom finns för närvarande många räddningsterapier tillgängliga. ECP är en allmänt rekommenderad behandlingsmetod som en andrahandsbehandling, särskilt vid steroidrefraktär form av GvHD.

Eosinofil fasciit och ECP:

Eosinofil fasciit är ett sällsynt sklerodermiformt syndrom av okänd etiologi, kännetecknat av fibros i muskelfascen och subkutan vävnad åtföljd av infiltration av eosinofiler. Det finns lite data om ECP vid eosinofil fasciit, men ECP kan vara fördelaktigt.

Mål:

Syftet med denna studie är att undersöka påverkan av ECP på patienter med autoimmuna fibroserande störningar, inklusive systemisk skleros, morphea, sklerodermiform GvHD och eosinofil fasciit. Mer specifikt kommer följande ämnen att undersökas:

1. Kvalitet och funktionalitet hos hudskador:

   1. Undersökning av lesional och kliniskt oinvolverad hud under ECP-behandling, med hjälp av klinisk utvärdering och hudfunktionella parametrar. Om möjligt kommer undersökningarna att ske före påbörjandet och under ECP-behandlingen. Detta beror på terapistadiet för deltagarna, vid den tidpunkt då de inkluderas i studien.
   2. Utvärdering av inverkan av frekvensen och varaktigheten av ECP på utvecklingen av sjukdomen.

2. Förändring av biomarkörer under ECP-behandlingen:

   1. Observation av specifika potentiella biomarkörer under behandlingen för att förstå verkningsmekanismen för ECP samt dess inflytande på dessa biomarkörer.
   2. Utvärdering av biomarkörer som möjliga prognostiska markörer.

Studera design:

Prospektiv, monocentrisk, explorativ studie med en enda grupp om 10 försökspersoner. Tio patienter med sklerotiska hudskador på grund av systemisk skleros, eller morphea, eller sklerodermiform GvHD eller eosinofil fasciit kommer att inkluderas i denna kliniska studie. Försökspersoner som inte har påbörjat den första ECP-behandlingen ännu kommer att föredras för inkludering. Den modifierade Rodnan hudpoängen är allmänt accepterad som en validerad metod för att utvärdera hudskleros, därför kommer dess resultat att betraktas som det primära resultatet i denna studie. Studien kommer att omfatta 8 besök för varje inkluderad patient:

Screeningbesök, mellan vecka -2 och vecka 0

Baslinje-/inkluderingsbesök, vecka 0

Mellanbesök, var 4:e vecka ± 2

Slut på studiebesök, vecka 24± 2

Studiemiljö:

Studien kommer att genomföras av Clinical Research Centre for Hair and Skin Science, Institutionen för dermatologi och allergi, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Patienter med systemisk skleros eller sklerotiska hudskador som redan får eller är planerade att få ECP-behandling kommer att rekryteras i denna studie. Med andra ord kommer de att få behandlingen oavsett deras inkludering i studien. Normalt krävs 3 dagars slutenvård på kliniken för en cykel av ECP-behandling. Studiebesöken kommer att genomföras under denna slutenvård vid Institutionen för dermatologi och allergi, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Vid behov kommer ytterligare möten med ämnena att göras i samma miljö.

Rekryteringsstrategier:

Patienter som får ECP på avdelningen för dermatologi, venerologi och allergologi - Charité - Universitätsmedizin Berlin kommer att informeras om studien av studiens utredare.

Datainsamlingsmetoder:

1. Demografisk data, medicinsk historia: En utökad intervju med patienten om hans demografi, medicinska historia, behandlingar och mediciner kommer att utföras av en utredare under inklusionsbesöket.
2. Modifierad Rodnan hudpoäng: Den modifierade Rodnan hudpoängen är en validerad metod för att utvärdera hudförtjockning i SSc över hela världen. Den kommer att utföras av en utredare.

3. Hudens fysiologiska och funktionella parametrar: Hudfunktionella parametrar kommer att bestämmas vid den oinvolverade huden på underarmen eller glutealområdet (kontroll) och vid ett lesional hudområde (målskada), som kan skilja sig mellan försökspersonerna men helst skulle vara i en kontralateralt område till det oinvolverade hudområdet som valts. Innan mätningar utförs kommer försökspersonerna att vila i 30 minuter i ett rum med kontrollerade miljöförhållanden (rumstemperatur 22 °C± 2 °C; relativ fuktighet 50% ± 10%) för acklimatisering. Huden på undersökningsplatserna måste vara öppen för luft.

   Följande parametrar kommer att bestämmas:

   Stratum corneum hydration (SCH): SCH kommer att mätas med hjälp av Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland), som mäter hydreringsnivån i stratum corneum som elektrisk kapacitans. Mätningen baseras på skillnaderna i dielektricitetskonstanten för vatten och andra ämnen. De godtyckliga enheterna sträcker sig från 0 till 120, högre värden indikerar högre stratum corneum-hydrering.

   Transepidermal vattenförlust (TEWL): TEWL kommer att mätas med Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland). Instrumentets sond mäter densitetsgradienten för vattenavdunstning från huden indirekt av de två sensorparen (temperatur och relativ fuktighet) inuti den ihåliga cylindern. Vattenavdunstning registreras i gram per timme per m². Högre värden indikerar en högre transepidermal vattenförlust.

   Hudens fasthet: En Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland) kommer att användas. Instrumentet mäter huddeformation efter upprepade cykler av sug och släpp. Hudens motstånd mot undertrycket och dess förmåga att återgå till sitt ursprungliga läge visas som kurvor (penetrationsdjup i mm/tid) i realtid under mätningen.

   Talgnivå på hudytan: En Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Tyskland) kommer att användas. Mätningen är baserad på fettfläcksfotometri. Mätkassetten innehåller en speciell tejp som blir genomskinlig när den kommer i kontakt med talg på hudytan. För att göra en mätning sätts kassetten in i en öppning på enheten där genomskinligheten av bandet mäts. Transparensen mäts genom att sända ljus genom tejpen, med hjälp av en ljuskälla i bländaren. Ljuset reflekteras av en spegel bakom tejpen och en fotocell mäter genomskinligheten. Förändringen i mängden ljustransmission representerar talghalten i bandet, som visas i enheter från 0-350. Högre värden indikerar en högre lipidnivå.

   Hudens tjocklek: En Dermascan C ultraljudsskanner (Cortex Technology, Danmark) med en 20MHz sond kommer att användas.

4. Biomarkörer: Biomarkörer kommer att bestämmas genom blodprovstagning. Två CPDA-rör och två serumrör kommer att användas vid varje blodprovtagning. Blodprov kommer att samlas in vid tre tidpunkter under en slutenvård; omedelbart före start av ECP dag ett, omedelbart efter ECP-behandling dag ett och vid patientens utskrivning dag tre. Serumnivåer av specifika cytokiner och kemokiner kommer att bestämmas med hjälp av ELISA. Procenttal av specifika T-cellssubpopulationer kommer att erhållas genom fluorescensaktiverad cellsorteringsanalys (FACS), med användning av följande ytmarkörer: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 och CCR6.

Datahantering:

En papperskälldata kommer att skapas för denna studie. Data inklusive demografi, medicinsk historia, mätresultat och kliniska resultat kommer att fyllas i under studiebesöken i skriftlig form. Data från källdata kommer att extraheras och matas in i en datafil av datahanteraren med hjälp av programvaran IBM SPSS Statistics 26. Databasen kommer att lagras på en säker digital server från Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Statistiska metoder:

Beskrivande jämförande statistisk analys kommer att genomföras. Alla parametrar kommer att beskrivas med mått på central tendens och mått på variabilitet eller spridning. Detta är en explorativ studie, därför är en formell beräkning av urvalsstorlek inte planerad.

Övervakning:

Dataövervakning: Planerad.

Skador: Deltagarna kommer inte att övervakas för biverkningar eftersom studien anses vara icke-interventionell. Alla försökspersoner kommer att få ECP-behandling oavsett deras inkludering i denna studie. Vidare kommer alla icke-invasiva mätningar samt blodprovstagningen att genomföras under försökspersonernas planerade sjukhusvistelse.

Revision: Ej planerad.