L'influence de la photophérèse extracorporelle sur la sclérose cutanée

Contexte et justification:

Photophérèse extracorporelle :

Dans cette thérapie immunomodulatrice, les leucocytes d'aphérèse des patients sont irradiés aux ultraviolets (UV) A en présence d'un agent photosensibilisant, le 8-méthoxypsoralène avant réinfusion au patient. Le mécanisme d'action de l'ECP n'a pas encore été définitivement élucidé. Cependant, il a été montré que l'ECP module les cellules dendritiques, modifie le profil des cytokines et stimule plusieurs sous-populations de lymphocytes T, en particulier les lymphocytes T régulateurs (Treg). L'expérience accumulée montre que l'ECP est bien tolérée, sans effets secondaires cliniquement significatifs et sans complications à long terme. La photophérèse extracorporelle est disponible en tant que traitement de première intention et de deuxième intention et peut être associée à des thérapies médicamenteuses systémiques.

Sclérodermie et ECP :

La sclérodermie comprend un spectre de troubles fibrosants auto-immuns caractérisés par des altérations vasculaires, une fibrose et une atrophie subséquente de la peau, des tissus sous-cutanés et des muscles. Selon la forme de la maladie, les organes internes peuvent également être affectés à des degrés divers (par ex. tube digestif, poumons, cœur, rein, système nerveux central). Elle est généralement classée en sclérose systémique (sclérodermie généralisée) et morphée (sclérodermie localisée), qui se distingue par une atteinte viscérale dans la forme généralisée et une maladie limitée à la peau et au tissu sous-cutané dans la forme localisée. Le pronostic dépend principalement des manifestations rénales, cardiaques et pulmonaires.

La pathogenèse de la sclérodermie n'est pas bien comprise. Cependant, on suppose qu'il y a un dommage initial aux cellules endothéliales, une réaction inflammatoire ultérieure dans laquelle principalement les lymphocytes T, les macrophages et les mastocytes sont pathologiquement altérés, et une activation des fibroblastes provoquant une production accrue et perturbée de collagène, ce qui conduit finalement à fibrose. De plus, des altérations de la réponse immunitaire innée et acquise, une microcirculation perturbée et un dysfonctionnement des fibroblastes sont également impliqués.

La thérapie des patients atteints de sclérodermie est très limitée. Il est basé sur l'immunosuppression, qui comprend les stéroïdes systémiques, l'azathioprine, le cyclophosphamide, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil ou les interférons. La photothérapie est également un élément majeur dans le traitement de la sclérodermie et va des UVB à large bande aux UVB, UVA, UVA1, psoralène-UVA (PUVA) et ECP. L'avantage clé de l'ECP pour le traitement de la sclérodermie est l'amélioration de ses manifestations cutanées. Néanmoins, de nouvelles preuves suggèrent que la PCU pourrait jouer un rôle dans l'amélioration de la taille de l'ouverture buccale, de la mobilité articulaire, des ulcères cutanés et de l'état fonctionnel. De plus, contrairement aux thérapies immunosuppressives disponibles, l'ECP a un faible profil d'effets secondaires. Le Forum européen de dermatologie recommande la PCU comme traitement de deuxième ligne ou dans le cadre d'un traitement adjuvant chez les patients atteints de sclérodermie. Il n'existe actuellement aucun consensus sur la durée et la fréquence de la PCU pour le traitement de la sclérodermie.

Maladie du greffon contre l'hôte et ECP :

La maladie du greffon contre l'hôte est une maladie multiviscérale complexe, qui peut survenir en tant que complication après une allogreffe de cellules souches. L'atteinte de la peau représente l'aspect le plus courant de la GvHD. Selon le consensus de l'Institut national de la santé, une sous-classification supplémentaire peut être effectuée en GvHD aiguë et chronique. Les corticostéroïdes sont un traitement de première intention pour la GvHD aiguë et chronique, mais en raison de sa toxicité importante et du nombre croissant de patients développant maladie, de nombreuses thérapies de sauvetage sont actuellement disponibles. L'ECP est une approche thérapeutique largement recommandée comme traitement de deuxième ligne, en particulier dans la forme réfractaire aux stéroïdes de la GvHD.

Fasciite à éosinophiles et PEC :

La fasciite à éosinophiles est un syndrome sclérodermiforme rare d'étiologie inconnue, caractérisé par la fibrose de l'aponévrose musculaire et du tissu sous-cutané accompagnée d'une infiltration d'éosinophiles. Il existe peu de données concernant l'ECP dans la fasciite à éosinophiles, mais l'ECP peut être bénéfique.

Objectifs:

Le but de cette étude est d'étudier l'influence de l'ECP sur les patients atteints de troubles fibrosants auto-immuns, y compris la sclérodermie systémique, la morphée, la GvHD sclérodermiforme et la fasciite à éosinophiles. Plus précisément, les sujets suivants seront étudiés :

1. Qualité et fonctionnalité des lésions cutanées :

   1. Examen de la peau lésionnelle et cliniquement non impliquée pendant le traitement ECP, en utilisant l'évaluation clinique et les paramètres fonctionnels de la peau. Si possible, les examens auront lieu avant l'initiation et pendant le traitement ECP. Cela dépend du stade de la thérapie des participants, au moment où ils sont inclus dans l'étude.
   2. Evaluation de l'influence de la fréquence et de la durée des PCU sur l'évolution de la maladie.

2. Altération des biomarqueurs pendant le traitement ECP :

   1. Observation de biomarqueurs potentiels spécifiques au cours du traitement afin de comprendre le mécanisme d'action de l'ECP ainsi que son influence sur ces biomarqueurs.
   2. Évaluation des biomarqueurs comme marqueurs pronostiques possibles.

Étudier le design:

Etude prospective, monocentrique, exploratoire avec un seul groupe de 10 sujets. Dix patients présentant des lésions cutanées sclérotiques dues à une sclérodermie systémique, ou à la morphée, ou à la GvHD sclérodermiforme ou à la fasciite à éosinophiles seront inclus dans cette étude clinique. Les sujets n'ayant pas encore commencé le premier traitement ECP seront préférés pour l'inclusion. Le score cutané de Rodnan modifié est largement accepté comme méthode validée pour évaluer la sclérose cutanée, par conséquent ses résultats seront considérés comme le résultat principal de cette étude. L'étude comprendra 8 visites pour chaque patient inclus :

Visite de dépistage, entre semaine -2 et semaine 0

Visite de référence/d'inclusion, semaine 0

Visites intermédiaires, toutes les 4 semaines ± 2

Visite de fin d'étude, semaine 24± 2

Cadre d'étude :

L'étude sera menée par le Centre de recherche clinique pour les sciences capillaires et cutanées, Département de dermatologie et d'allergie, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Les patients atteints de sclérodermie systémique ou de lésions cutanées sclérotiques qui reçoivent déjà ou prévoient de recevoir un traitement par PCU seront recrutés dans cette étude. En d'autres termes, ils recevront le traitement indépendamment de leur inclusion dans l'étude. Normalement, une hospitalisation de 3 jours à la clinique est nécessaire pour un cycle de traitement PCU. Les visites d'étude seront effectuées au cours de ce séjour hospitalier au Département de dermatologie et d'allergie, Charité - Universitätsmedizin Berlin. Si nécessaire, des rendez-vous supplémentaires avec les sujets seront pris dans le même cadre.

Stratégies de recrutement :

Les patients qui reçoivent l'ECP dans le département de dermatologie, vénérologie et allergologie - Charité - Universitätsmedizin Berlin seront informés de l'étude par les investigateurs de l'étude.

Méthodes de collecte de données :

1. Données démographiques, antécédents médicaux : Un entretien approfondi du patient sur ses données démographiques, ses antécédents médicaux, ses traitements et ses médicaments sera réalisé par un investigateur lors de la visite d'inclusion.
2. Score cutané de Rodnan modifié : Le score cutané de Rodnan modifié est une méthode validée pour évaluer l'épaississement cutané dans la SSc dans le monde entier. Il sera réalisé par un chercheur.

3. Paramètres physiologiques et fonctionnels de la peau : les paramètres fonctionnels de la peau seront déterminés au niveau de la peau non impliquée de l'avant-bras palmaire ou de la région fessière (témoin) et au niveau d'une zone cutanée lésionnelle (lésion cible), qui peut différer selon les sujets mais qui serait de préférence dans un zone controlatérale à la zone de peau non atteinte choisie. Avant que les mesures ne soient effectuées, les sujets se reposeront pendant 30 minutes dans une pièce aux conditions environnementales contrôlées (température ambiante 22 °C ± 2 °C ; humidité relative 50 % ± 10 %) pour l'acclimatation. La peau des sites expérimentaux doit être à l'air libre.

   Les paramètres suivants seront déterminés :

   Hydratation de la couche cornée (SCH) : La SCH sera mesurée à l'aide du cornéomètre CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Allemagne), qui mesure le niveau d'hydratation de la couche cornée sous forme de capacité électrique. La mesure est basée sur les différences de constante diélectrique de l'eau et d'autres substances. Les unités arbitraires vont de 0 à 120, des lectures plus élevées indiquent une hydratation plus élevée de la couche cornée.

   Perte d'eau transépidermique (PIE) : la PIE sera mesurée à l'aide du Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Allemagne). La sonde de l'instrument mesure le gradient de densité de l'évaporation de l'eau de la peau indirectement par les deux paires de capteurs (température et humidité relative) à l'intérieur du cylindre creux. L'évaporation de l'eau est captée en gramme par heure par m². Des valeurs plus élevées indiquent une perte d'eau transépidermique plus élevée.

   Fermeté de la peau : Un Cutomètre Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Allemagne) sera utilisé. L'instrument mesure la déformation de la peau après des cycles répétés d'aspiration et de relâchement. La résistance de la peau à la dépression et sa capacité à revenir à sa position d'origine sont affichées sous forme de courbes (profondeur de pénétration en mm/temps) en temps réel pendant la mesure.

   Niveau de sébum à la surface de la peau : un sébumètre SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Allemagne) sera utilisé. La mesure est basée sur la photométrie des taches de graisse. La cassette de mesure contient un ruban spécial qui devient transparent lorsqu'il entre en contact avec le sébum à la surface de la peau. Afin d'effectuer une mesure, la cassette est insérée dans une ouverture sur le dispositif où la transparence de la bande est mesurée. La transparence est mesurée en envoyant de la lumière à travers le ruban, en utilisant une source lumineuse dans l'ouverture. La lumière est réfléchie par un miroir derrière le ruban et une cellule photoélectrique mesure la transparence. La variation de la quantité de transmission lumineuse représente la teneur en sébum de la bande, qui est affichée en unités de 0 à 350. Des valeurs plus élevées indiquent un taux de lipides plus élevé.

   Épaisseur de la peau : un échographe Dermascan C (Cortex Technology, Danemark) avec une sonde de 20 MHz sera utilisé.

4. Biomarqueurs : les biomarqueurs seront déterminés par prélèvement sanguin. Deux tubes CPDA et deux tubes sérum seront utilisés à chaque prélèvement sanguin. Des échantillons de sang seront prélevés à trois moments au cours d'un séjour hospitalier ; immédiatement avant le début de la PCU le premier jour, immédiatement après le traitement PCU le premier jour et à la sortie du patient le troisième jour. Les taux sériques de cytokines et de chimiokines spécifiques seront déterminés par ELISA. Le nombre de pourcentages de sous-populations spécifiques de lymphocytes T sera obtenu par analyse de tri cellulaire activée par fluorescence (FACS), en utilisant les marqueurs de surface suivants : CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 et CCR6.

Gestion de données:

Une source papier de données sera créée pour cette étude. Les données, y compris les données démographiques, les antécédents médicaux, les résultats des mesures et les résultats des scores cliniques, seront complétées lors des visites d'étude sous forme écrite. Les données des données sources seront extraites et saisies dans un fichier de données par le gestionnaire de données à l'aide du logiciel IBM SPSS Statistics 26. La base de données sera stockée sur un serveur numérique sécurisé de la Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Méthodes statistiques:

Une analyse statistique comparative descriptive sera effectuée. Tous les paramètres seront décrits à l'aide de mesures de tendance centrale et de mesures de variabilité ou de dispersion. Il s'agit d'une étude exploratoire, par conséquent un calcul formel de la taille de l'échantillon n'est pas prévu.

Surveillance:

Surveillance des données : prévue.

Inconvénients : les participants ne seront pas surveillés pour les événements indésirables car l'étude est considérée comme non interventionnelle. Tous les sujets recevront un traitement ECP indépendamment de leur inclusion dans cette étude. De plus, toutes les mesures non invasives ainsi que les prélèvements sanguins seront effectués pendant l'hospitalisation prévue des sujets.

Audit : Non prévu.