Влияние экстракорпорального фотофереза ​​на склероз кожи

Предыстория и обоснование:

Экстракорпоральный фотоферез:

При этой иммуномодулирующей терапии аферезные лейкоциты пациентов облучают ультрафиолетом (УФ) А в присутствии фотосенсибилизирующего агента 8-метоксипсоралена перед реинфузией пациенту. Механизм действия ЭКФ окончательно не выяснен. Однако было показано, что ЕСР модулирует дендритные клетки, изменяет профиль цитокинов и стимулирует несколько субпопуляций Т-клеток, в частности регуляторные Т-клетки (Treg). Накопленный опыт показывает, что ЭКП хорошо переносится, не имеет клинически значимых побочных эффектов и отдаленных осложнений. Экстракорпоральный фотоферез доступен как в качестве терапии первой, так и второй линии и может сочетаться с системной лекарственной терапией.

Склеродермия и ECP:

Склеродермия включает в себя спектр аутоиммунных фиброзирующих заболеваний, характеризующихся сосудистыми изменениями, фиброзом и последующей атрофией кожи, подкожной клетчатки и мышц. В зависимости от формы заболевания в разной степени могут поражаться и внутренние органы (напр. пищеварительный тракт, легкие, сердце, почки, центральная нервная система). Его обычно классифицируют на системный склероз (генерализованная склеродермия) и morphea (локализованная склеродермия), отличающиеся поражением внутренних органов при генерализованной форме и заболеванием, ограниченным кожей и подкожной клетчаткой при локализованной форме. Прогноз зависит главным образом от почечных, сердечных и легочных проявлений.

Патогенез склеродермии изучен недостаточно. Однако предполагается, что имеет место начальное повреждение эндотелиальных клеток, последующая воспалительная реакция, при которой патологически изменены преимущественно Т-лимфоциты, макрофаги и тучные клетки, и активация фибробластов, вызывающая повышенную и нарушенную выработку коллагена, что в конечном итоге приводит к фиброз. Кроме того, имеют место изменения врожденного и приобретенного иммунного ответа, нарушение микроциркуляции и дисфункция фибробластов.

Терапия больных склеродермией весьма ограничена. Он основан на иммуносупрессии, которая включает системные стероиды, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, микофенолата мофетил или интерфероны. Фототерапия также является основным компонентом лечения склеродермии и варьируется от узкополосного до широкополосного УФБ, УФА, УФА1, псоралена-УФА (ПУВА) и ЭКФ. Ключевым преимуществом ЭКП для лечения склеродермии является улучшение ее кожных проявлений. Тем не менее, также появляются данные, свидетельствующие о том, что ТЭК может играть роль в улучшении размера ротовой полости, подвижности суставов, язв на коже и функционального состояния. Кроме того, в отличие от доступных иммуносупрессивных препаратов, ТЭК имеет низкий профиль побочных эффектов. Европейский дерматологический форум рекомендует ТЭК в качестве терапии второй линии или как часть адъювантной терапии у пациентов со склеродермией. В настоящее время нет единого мнения о продолжительности и частоте применения ТЭК для лечения склеродермии.

Болезнь «трансплантат против хозяина» и ТЭК:

Реакция «трансплантат против хозяина» представляет собой сложное полиорганное заболевание, которое может возникать как осложнение после аллогенной трансплантации стволовых клеток. Вовлечение кожи представляет собой наиболее распространенное проявление GvHD. В соответствии с Консенсусом Национального института здоровья можно провести дальнейшую подклассификацию на острую и хроническую РТПХ. В настоящее время доступно множество спасательных методов лечения. ECP является широко рекомендуемым подходом к лечению в качестве терапии второй линии, особенно при резистентной к стероидам форме GvHD.

Эозинофильный фасциит и ЭКБ:

Эозинофильный фасциит — редкий склеродермиформный синдром неизвестной этиологии, характеризующийся фиброзом мышечной фасции и подкожной клетчатки, сопровождающийся инфильтрацией эозинофилами. Данных о применении ЭКФ при эозинофильном фасциите мало, однако ЭКФ может быть полезным.

Цели:

Целью данного исследования является изучение влияния ЭКФ на пациентов с аутоиммунными фиброзирующими заболеваниями, включая системный склероз, морфею, склеродермиформную РТПХ и эозинофильный фасциит. В частности, будут изучены следующие темы:

1. Качество и функциональность поражений кожи:

   1. Исследование пораженной и клинически не пораженной кожи во время лечения ТЭК с использованием клинической оценки и функциональных параметров кожи. По возможности обследования будут проводиться до начала и во время лечения ТЭК. Это зависит от стадии терапии участников на момент их включения в исследование.
   2. Оценка влияния частоты и продолжительности ЭКП на течение заболевания.

2. Изменение биомаркеров во время лечения ТЭК:

   1. Наблюдение за конкретными потенциальными биомаркерами во время лечения, чтобы понять механизм действия ТЭК, а также его влияние на эти биомаркеры.
   2. Оценка биомаркеров как возможных прогностических маркеров.

Дизайн исследования:

Проспективное, моноцентрическое, предварительное исследование с одной группой из 10 субъектов. В это клиническое исследование будут включены десять пациентов со склеротическими поражениями кожи, вызванными системным склерозом, морфеей, склеродермиформной РТПХ или эозинофильным фасциитом. Субъекты, еще не начавшие первое лечение ТЭК, будут предпочтительны для включения. Модифицированная кожная шкала Роднана широко используется в качестве валидированного метода оценки склероза кожи, поэтому ее результаты будут рассматриваться в качестве основного исхода в этом исследовании. Исследование будет включать 8 посещений для каждого включенного пациента:

Скрининговый визит между неделей -2 и неделей 0

Исходный/включительный визит, неделя 0

Промежуточные визиты, каждые 4 недели ± 2

Конец учебного визита, 24 ± 2 неделя

Учебная обстановка:

Исследование будет проводиться Центром клинических исследований волос и кожи, отделение дерматологии и аллергии, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

В это исследование будут включены пациенты с системным склерозом или склеротическими поражениями кожи, которые уже получают или планируют получать лечение ТЭК. Другими словами, они будут получать лечение независимо от их включения в исследование. Обычно для цикла лечения ТЭК требуется 3-дневное стационарное пребывание в клинике. Учебные визиты будут проводиться во время стационарного пребывания в отделении дерматологии и аллергологии Charité - Universitätsmedizin Berlin. При необходимости в той же обстановке будут назначены дополнительные встречи с испытуемыми.

Стратегии найма:

Пациенты, получающие ТЭК в отделении дерматологии, венерологии и аллергологии Charité Universitätsmedizin Berlin, будут проинформированы об исследовании исследователями.

Методы сбора данных:

1. Демографические данные, история болезни: во время визита для включения исследователь проведет расширенный опрос пациента о его демографических данных, истории болезни, лечении и лекарствах.
2. Модифицированная кожная шкала Роднана. Модифицированная кожная шкала Роднана является утвержденным методом оценки утолщения кожи при СС во всем мире. Она будет проводиться исследователем.

3. Физиологические и функциональные параметры кожи. Функциональные параметры кожи будут определяться на непораженной коже ладонной части предплечья или ягодичной области (контроль) и на одном пораженном участке кожи (целевое поражение), которые могут различаться у субъектов, но предпочтительно должны быть в контралатеральную область к выбранному невовлеченному участку кожи. Перед проведением измерений испытуемые будут отдыхать в течение 30 минут в помещении с контролируемыми условиями окружающей среды (комнатная температура 22 °C ± 2 °C, относительная влажность 50% ± 10%) для акклиматизации. Кожа исследуемых участков должна быть открыта для воздуха.

   Будут определены следующие параметры:

   Гидратация рогового слоя (SCH): SCH будет измеряться с помощью Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Germany), который измеряет уровень гидратации рогового слоя как электрическую емкость. Измерение основано на различиях диэлектрической проницаемости воды и других веществ. Произвольные единицы находятся в диапазоне от 0 до 120, более высокие значения указывают на более высокую гидратацию рогового слоя.

   Трансэпидермальная потеря воды (TEWL): TEWL будет измеряться с использованием Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Germany). Зонд прибора измеряет градиент плотности испарения воды с кожи опосредованно двумя парами датчиков (температуры и относительной влажности) внутри полого цилиндра. Испарение воды измеряется в граммах в час на м². Более высокие значения указывают на более высокую трансэпидермальную потерю воды.

   Плотность кожи: будет использоваться Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Германия). Прибор измеряет деформацию кожи после повторяющихся циклов всасывания и высвобождения. Сопротивление кожи отрицательному давлению и ее способность возвращаться в исходное положение отображаются в виде кривых (глубина проникновения в мм/время) в режиме реального времени во время измерения.

   Уровень кожного сала на поверхности кожи: будет использоваться Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Германия). Измерение основано на фотометрии пятна смазки. Измерительная кассета содержит специальную ленту, которая становится прозрачной при контакте с кожным салом на поверхности кожи. Для проведения измерения кассета вставляется в отверстие на приборе, где измеряется прозрачность ленты. Прозрачность измеряется путем пропускания света через ленту с использованием источника света в апертуре. Свет отражается зеркалом за лентой, а фотоэлемент измеряет прозрачность. Изменение количества пропускания света представляет собой содержание кожного сала в ленте, которое отображается в единицах от 0 до 350. Более высокие значения указывают на более высокий уровень липидов.

   Толщина кожи: будет использоваться ультразвуковой сканер Dermascan C (Cortex Technology, Дания) с датчиком 20 МГц.

4. Биомаркеры: Биомаркеры будут определяться путем забора крови. При каждом заборе крови будут использоваться две пробирки CPDA и две пробирки с сывороткой. Образцы крови будут собираться в трех временных точках во время пребывания в стационаре; непосредственно перед началом ТЭК в первый день, сразу после лечения ТЭК в первый день и при выписке пациента на третий день. Уровни специфических цитокинов и хемокинов в сыворотке будут определять с помощью ELISA. Процентное количество специфических субпопуляций Т-клеток будет получено с помощью анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) с использованием следующих поверхностных маркеров: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 и CCR6.

Управление данными:

Для этого исследования будут созданы бумажные исходные данные. Данные, включая демографические данные, историю болезни, результаты измерений и результаты клинических оценок, будут заполнены во время учебных посещений в письменной форме. Данные из исходных данных будут извлечены и введены в файл данных менеджером данных с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26. База данных будет храниться на защищенном цифровом сервере Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Статистические методы:

Будет проведен описательный сравнительный статистический анализ. Все параметры будут описаны с использованием показателей центральной тенденции и показателей изменчивости или дисперсии. Это предварительное исследование, поэтому формальный расчет размера выборки не планируется.

Мониторинг:

Мониторинг данных: Планируется.

Вред: за участниками не будут следить на предмет нежелательных явлений, поскольку исследование считается неинтервенционным. Все субъекты будут получать лечение ТЭК независимо от их включения в это исследование. Кроме того, все неинвазивные измерения, а также забор крови будут проводиться во время плановой госпитализации субъектов.

Аудит: Не планируется.