在大体积 III 期 NSCLC 中进行 Durvalumab 和化疗诱导后进行 Durvalumab 和放疗 (BRIDGE)

纳入标准

对于第 1 部分（与 DurVALUMAB 相关的诱导化疗）：

1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前，从患者/法定代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如欧盟 [EU] 数据隐私指令）。
2. 入学时年龄 > 18 岁
3. 组织学或细胞学证实的局部晚期 NSCLC（III-v.8 期） 国际会计学会）
4. 有资格进行基于铂的化疗（铂 - 培美曲塞用于非鳞状细胞和铂 - 长春瑞滨用于鳞状组织学）

5. 不符合剂量测定手术和放化疗条件的患者不符合以下对风险器官的限制（Kong 2011、Marks 2010、De Ruysscher 2017、Marks 2010、Gagliardi 2010、Wang 2017、Antonia 2017、Kirkpatrick 2010）：

   • 总平均肺剂量（右肺+左肺-GTV）< 20 Gy 和/或
   • 肺 V20 定义为正常实质接受 20 Gy 或更多（右肺 + 左肺-PTV）的百分比 < 35%
   • 心脏 V45 <30% 和/或平均心脏剂量 <20 Gy

   如果满足剂量测定标准，则避免同步化放疗的其他临床条件是：

   • 双侧锁骨上受累
   • 对侧纵隔和/或肺门受累
   • 原发肿瘤 > 7 cm 或多个结节位于同一肺的不同肺叶或巨大的纵隔淋巴结。

   所有三个参与的欧洲癌症中心 [CCE] 中心都将在网络多学科团队中讨论每位患者。 如果符合剂量测定标准，则由于其他临床情况不符合手术和化放疗条件的患者将被明确定义并由 3 个 CCE 中的至少 2 个确认

6. 肿瘤样本要求：存档肿瘤组织块的可用性（或未染色的载玻片以按照协议程序执行局部 PDL1 评估）
7. 患者愿意接受抽血以根据研究目标提供血浆和血液样本进行分析
8. 既往无放疗史的患者。 以前对胸部进行过放疗的患者，包括乳腺癌放疗，尤其是在过去 10 年中，必须在多学科小组会议上逐一讨论
9. 治疗开始时预期寿命≥12周
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1

11. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    1. 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    2. ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
12. 患者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

13. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

    • 血红蛋白≥9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • 血小板计数 ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用。
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限
    • 足够的肾功能定义为正常的血清肌酐水平或计算的肌酐清除率（根据 Cockroft-Gault 或通过 24 小时尿液收集）： 接受顺铂的患者≥60 ml/min 接受卡铂的患者≥45 ml/min。
14. 体重 > 30 公斤
15. 对任何研究化疗药物和/或对 durvalumab 和/或其任何赋形剂没有已知的严重超敏反应（≥ 3 级）。

对于第 2 部分（与 DURVALUMAB 同时进行的放射治疗）：

1. RECIST 1.1 没有进行性疾病以及在第 1 部分末尾进行的评估中肿瘤缩小的证据。 肿瘤缩小的程度是否足以考虑患者是否符合第 2 部分的条件，将在涉及的 CCE 中心的网络多学科团队中进行讨论。
2. ECOG 性能状态 0 - 1
3. CT+D 后没有轻微运动或氧气需求的呼吸困难

4. 在 CT+D 的最后一个循环之后执行的足够的 PFT：

   • FEV1 > 1L 或 ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. 患者的剂量测定必须满足以下对风险器官的限制（Kong 2011、Marks 2010、De Ruysscher 2017、Marks 2010、Gagliardi 2010、Wang 2017、Antonia 2017、Kirkpatrick 2010）：

   • 脊髓最大剂量 < 50 Gy
   • 总平均肺剂量（右肺+左肺-GTV）< 20 Gand/or
   • 肺 V20 定义为正常实质接受 20 Gy 或更多（右肺 + 左肺-PTV）的百分比 < 35%
   • 心脏 V45 <30% 和/或平均心脏剂量 <20 Gy
6. 在第 1 部分之前满足剂量测定标准的情况下，确认导致初始不可消化的临床状况得到解决。 临床状况的解决方案在多学科团队中进行讨论，3 个 CCE 中至少有 2 个必须同意。

对于第 3 部分（使用 DURVALUMAB 进行维护）：

1. 在第 2 部分结束时进行的评估中出现部分反应或病情稳定的证据
2. 无 2-3 级肺炎

排除标准：

1. IV 期非小细胞肺癌
2. 适合根治性手术或同步化放疗的患者
3. 混合性小细胞和非小细胞肺癌组织学
4. 已接受局部晚期 NSCLC 治疗的患者
5. 最小运动或氧气需求的呼吸困难
6. 最近 6 个月内心脏事件的近期病史（缺血性或充血性心力衰竭）
7. 肺上沟肿瘤
8. 之前接触过任何抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体，包括 durvalumab
9. 在过去 4 周内参加过另一项使用研究产品的临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间
10. 任何用于癌症治疗的同步化疗、免疫疗法、生物疗法或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。

11. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [伴有肉芽肿的肉芽肿病多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    1. 白斑或脱发患者
    2. 过去 2 年内不需要全身治疗的 Grave 病患者
    3. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    4. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病（例如 过去 2 年内不需要全身治疗的银屑病患者）
    5. 在过去 2 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
    6. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
12. 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血体质、持续或活动性感染，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎（HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体阳性）或结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及结核病根据当地实践进行测试），精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性或损害患者提供书面知情同意书的能力。 [具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格。]

13. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    3. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如 原位宫颈癌
    4. 无疾病证据的浅表性膀胱癌
14. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施

15. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

    1. 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
    2. 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
16. 在研究产品首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。
17. 同种异体器官移植史。
18. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期≥470 毫秒
19. 活动性原发性免疫缺陷病史

20. 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    2. 生理剂量的全身性皮质类固醇每天不超过 10 毫克强的松或其等效物
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（如 CT 扫描术前用药）
21. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
22. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
23. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。