Induzione con durvalumab e chemioterapia seguita da durvalumab e radioterapia nel NSCLC ad alto volume in stadio III (BRIDGE)

Criterio di inclusione

PER LA PARTE 1 (CHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE IN ASSOCIAZIONE CON DURVALUMAB):

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. NSCLC documentato istologicamente o citologicamente, in stadio localmente avanzato (Stadio III-v.8 IASLC)
4. Idoneo per la chemioterapia a base di platino (platino - pemetrexed per istologia non squamosa e platino-vinorelbina per istologia squamosa)

5. Pazienti non eleggibili per chirurgia e chemioradioterapia per Dosimetria che non soddisfano i seguenti vincoli agli organi a rischio (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Dose polmonare media totale (polmone destro + polmone sinistro-GTV) < 20 Gy e/o
   • Polmone V20 definito come percentuale di parenchima normale che riceve 20 Gy o più (polmone destro + polmone sinistro-PTV) < 35%
   • Cuore V45 <30% e/o Dose cardiaca media <20 Gy

   Se i criteri dosimetrici sono soddisfatti, altre condizioni cliniche per evitare la chemioradioterapia concomitante sono:

   • Coinvolgimento sopraclavicolare bilaterale
   • Coinvolgimento mediastinico e/o ilare controlaterale
   • Tumore primitivo > 7 cm o diversi noduli in diversi lobi dello stesso polmone o voluminosi linfonodi mediastinici.

   Ogni paziente sarà discusso in un team multidisciplinare web tra tutti e tre i centri Cancer Core Europe [CCE] coinvolti. Se i criteri dosimetrici sono soddisfatti, il paziente non idoneo alla chirurgia e alla chemioradioterapia a causa di altre condizioni cliniche sarà specificamente definito e confermato da almeno 2 CCE su 3

6. Requisiti del campione tumorale: disponibilità di un blocco di tessuto tumorale archiviato (o vetrini non colorati per eseguire la valutazione PDL1 locale seguendo la procedura del protocollo)
7. La disponibilità del paziente a sottoporsi a prelievi di sangue per fornire campioni di plasma e sangue per l'analisi secondo gli obiettivi dello studio
8. Pazienti senza storia di precedente radioterapia. I pazienti con precedente radioterapia eseguita al torace, inclusa la radioterapia per carcinoma mammario, soprattutto negli ultimi 10 anni, devono essere discussi caso per caso nel Multidisciplinary Team Meeting
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane all'inizio del trattamento
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

11. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
12. - Paziente disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

13. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale
    • Adeguata funzionalità renale definita come normali livelli di creatinina sierica o clearance della creatinina calcolata (secondo Cockroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore): ≥60 ml/min per il paziente che riceve cisplatino ≥45 ml/min per il paziente che riceve carboplatino.
14. Peso corporeo > 30 kg
15. Assenza di ipersensibilità grave nota (≥ Grado 3) a uno qualsiasi degli agenti chemioterapici in studio e/o a durvalumab e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

PER LA PARTE 2 (RADIOTERAPIA CONTEMPORANEAMENTE CON DURVALUMAB):

1. Assenza di malattia progressiva secondo RECIST 1.1 insieme a evidenza di riduzione del tumore alla valutazione condotta alla fine della parte 1. Se il grado di riduzione del tumore sarà sufficiente per considerare il paziente idoneo per la parte 2 sarà discusso in un team multidisciplinare web tra i centri CCE coinvolti.
2. ECOG Performance Status di 0 - 1
3. Assenza di dispnea da sforzo minimo o richiesta di ossigeno dopo TC+D

4. PFT sufficienti eseguiti dopo l'ultimo ciclo di CT+D:

   • FEV1 > 1L o ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. La dosimetria del paziente deve soddisfare i seguenti vincoli agli organi a rischio (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Dose massima del midollo spinale < 50 Gy
   • Dose polmonare media totale (Polmone destro+Polmone sinistro-GTV) < 20 Gyand/o
   • Polmone V20 definito come percentuale di parenchima normale che riceve 20 Gy o più (polmone destro + polmone sinistro-PTV) < 35%
   • Cuore V45 <30% e/o Dose cardiaca media <20 Gy
6. In caso di criteri dosimetrici soddisfatti prima della parte 1, risoluzione confermata delle condizioni cliniche che hanno portato all'inegibilità iniziale. La risoluzione della condizione clinica viene discussa nel team multidisciplinare, almeno 2 CCE su 3 devono essere d'accordo.

PER LA PARTE 3 (MANUTENZIONE CON DURVALUMAB):

1. Evidenza di risposta parziale o malattia stabile alla valutazione condotta alla fine della Parte 2
2. Assenza di polmonite di grado 2-3

Criteri di esclusione:

1. NSCLC stadio IV
2. Paziente suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo o chemioradioterapia concomitante
3. Istologia mista del carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule
4. Pazienti che hanno già ricevuto una terapia per NSCLC localmente avanzato
5. Dispnea da sforzo minimo o richiesta di ossigeno
6. Anamnesi medica recente di eventi cardiaci negli ultimi 6 mesi (insufficienza cardiaca ischemica o congestizia)
7. Tumori di Pancoast
8. Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, incluso durvalumab
9. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
10. Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

11. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni o disturbi infiammatori (incluse malattie infiammatorie intestinali [per es. poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con malattia di Grave che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
    3. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    4. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica (ad es. pazienti con psoriasi che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni)
    5. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 2 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    6. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
12. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, infezione in corso o attiva, incluso qualsiasi paziente noto per avere evidenza di o epatite B cronica (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e tubercolosi test in linea con la pratica locale), malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto. [I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.]

13. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad es. cancro cervicale in situ
    4. Carcinoma vescicale superficiale senza evidenza di malattia
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia

15. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
16. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale.
17. Storia del trapianto di organi allogenici.
18. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms
19. Storia di immunodeficienza primaria attiva

20. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg al giorno di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) È consentita la somministrazione sistemica di steroidi richiesta come profilassi contro o per gestire le tossicità derivanti da chemioterapia e/o radioterapia somministrate come parte della terapia per NSCLC localmente avanzato
21. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
22. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.