Durvalumab és kemoterápia indukciója, majd durvalumab és sugárterápia nagy volumenű III. stádiumú NSCLC esetén (BRIDGE)

Befogadási kritériumok

AZ 1. RÉSZRE (INDUKCIÓS KEMOTERÁPIA DURVALUMABBAL KAPCSOLATBAN):

1. Képes aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély (pl. az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve az EU-ban) a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor
3. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált NSCLC lokálisan előrehaladott állapotban (Stage III-v.8 IASLC)
4. Alkalmas platina alapú kemoterápiára (platina - pemetrexed nem laphámra és platina-vinorelbin laphámszövetre)

5. Dozimetriás műtétre és kemosugárzásra nem jogosult betegek, akik nem felelnek meg a veszélyeztetett szervekre vonatkozó alábbi megkötéseknek (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick):

   • Teljes átlagos tüdődózis (jobb tüdő+bal tüdő-GTV) < 20 Gy és/vagy
   • A tüdő V20 a normál parenchyma százalékos arányaként definiálva 20 Gy vagy több (jobb tüdő + bal tüdő-PTV) < 35%
   • Szív V45 <30% és/vagy átlagos szívdózis <20 Gy

   Ha a dozimetriai kritériumok teljesülnek, az egyidejű kemosugárzás elkerülésének egyéb klinikai feltételei a következők:

   • Kétoldali supraclavicularis érintettség
   • Ellenoldali mediastinalis és/vagy hilar érintettség
   • 7 cm-nél nagyobb elsődleges daganat vagy több csomó ugyanazon tüdő különböző lebenyeiben vagy terjedelmes mediastinalis limfonódusok.

   Minden egyes pácienst egy webes multidiszciplináris csapatban vitatnak meg mindhárom érintett Cancer Core Europe [CCE] központban. Ha a dozimetriai kritériumok teljesülnek, akkor más klinikai állapot(ok) miatt sebészeti beavatkozásra és kemosugárzásra nem alkalmas beteget külön meghatározzák és 3-ból legalább 2 CCE megerősíti.

6. Tumormintára vonatkozó követelmények: archivált tumorszövet blokk (vagy festetlen tárgylemezek rendelkezésre állása a helyi PDL1 értékelés elvégzéséhez a protokolleljárást követően)
7. A beteg hajlandósága vérvételre, hogy plazmát és vérmintákat biztosítson az elemzéshez a vizsgálati céloknak megfelelően
8. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében nem részesültek sugárkezelésben. A Multidiszciplináris Team Meetingen esetről esetre kell megvitatni azokat a betegeket, akik korábban mellkasi sugárkezelésben részesültek, beleértve a mellrák sugárkezelését is, különösen az elmúlt 10 évben.
9. Várható élettartam ≥12 hét a kezelés kezdetén
10. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

11. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    1. Az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
    2. Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
12. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

13. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/L)
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Thrombocytaszám ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x a normál intézményi felső határ
    • Megfelelő veseműködés, mint normál szérum kreatininszint vagy számított kreatinin-clearance (Cockroft-Gault szerint vagy 24 órás vizeletgyűjtés alapján): ≥60 ml/perc ciszplatint kapó betegnél ≥45 ml/perc karboplatint kapó betegnél.
14. Testtömeg > 30 kg
15. Ismert súlyos túlérzékenység (≥ 3. fokozat) hiánya a vizsgálati kemoterápiás szerekkel és/vagy a durvalumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.

A 2. RÉSZHEZ (SUGÁRTERÁPIA DURVALUMABBAL EGYIDEJŰEN):

1. Progresszív betegség hiánya a RECIST 1.1 szerint, valamint a tumor zsugorodásának bizonyítéka az 1. rész végén végzett értékelés során. Azt, hogy a daganat zsugorodásának mértéke elegendő lesz-e ahhoz, hogy a beteg jogosult legyen a 2. részre, egy multidiszciplináris webes csapatban vitatják meg az érintett CCE központok között.
2. ECOG teljesítmény állapota 0–1
3. CT+D után minimális terhelés vagy oxigénigény hiánya

4. Elegendő mennyiségű PFT az utolsó CT+D ciklus után:

   • FEV1 > 1L vagy ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. A páciens dozimetriájának meg kell felelnie a veszélyeztetett szervekre vonatkozó alábbi megkötéseknek (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Gerincvelő maximális dózisa < 50 Gy
   • Teljes átlagos tüdődózis (jobb tüdő+bal tüdő-GTV) < 20 Gyand/vagy
   • A tüdő V20 a normál parenchyma százalékos arányaként definiálva 20 Gy vagy több (jobb tüdő + bal tüdő-PTV) < 35%
   • Szív V45 <30% és/vagy átlagos szívdózis <20 Gy
6. Az 1. rész előtt teljesített dozimetriai kritériumok esetén a kezdeti értelmezhetetlenséghez vezető klinikai állapot(ok) megerősített megszűnése. A klinikai állapot megoldását a multidiszciplináris team megbeszéli, 3 CCE-ből legalább 2-nek egyet kell értenie.

A 3. RÉSZHEZ (KARBANTARTÁS DURVALUMABBAL):

1. Részleges válasz vagy stabil betegség bizonyítéka a 2. rész végén végzett értékelés során
2. 2-3 fokozatú tüdőgyulladás hiánya

Kizárási kritériumok:

1. IV. stádiumú NSCLC
2. A páciens gyógyító szándékú műtétre vagy egyidejű kemoradiációra alkalmas
3. Vegyes kissejtes és nem kissejtes tüdőrák szövettana
4. Olyan betegek, akik már kaptak terápiát a lokálisan előrehaladott NSCLC miatt
5. Légszomj minimális terhelés vagy oxigénigény miatt
6. A közelmúltban előforduló szívesemények az elmúlt 6 hónapban (ischaemiás vagy pangásos szívelégtelenség)
7. Pancoast daganatok
8. Bármilyen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitesttel való expozíció előtt, beleértve a durvalumabot is
9. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
10. Bármilyen egyidejű kemoterápia, immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.

11. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], diverticulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitis, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    2. Grave-betegségben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben nem igényeltek szisztémás kezelést
    3. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    4. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést (pl. pikkelysömörben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben nem igényeltek szisztémás kezelést)
    5. Az elmúlt 2 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    6. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
12. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a kontrollálatlan magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy gastritist, az aktív vérzéses diatézist, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy akut tünetekkel rendelkezik vagy krónikus hepatitis B (pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C, humán immunhiány vírus (HIV) (pozitív HIV 1/2 antitestek) vagy tuberkulózis (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint TB a helyi gyakorlatnak megfelelő tesztelés), olyan pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését. [Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.]

13. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

    1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    3. Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ
    4. Felületes húgyhólyagrák betegségre utaló jelek nélkül
14. Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig

15. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

    1. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
    2. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
16. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 28 napon belül.
17. Allogén szervátültetés története.
18. Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) ≥470 ms
19. Aktív primer immunhiány anamnézisében

20. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    2. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a napi 10 mg prednizont vagy annak megfelelőjét
    3. Szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció) A lokálisan előrehaladott NSCLC terápia részeként alkalmazott kemoterápia és/vagy sugárterápia által okozott toxicitások megelőzésére vagy kezelésére szükséges szisztémás szteroid beadása megengedett
21. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
22. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
23. A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.