Дурвалумаб и индукция химиотерапии с последующим введением дурвалумаба и лучевой терапией при НМРЛ III стадии большого объема (BRIDGE)

Критерии включения

ДЛЯ ЧАСТИ 1 (ИНДУКЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В СОЧЕТАНИИ С ДУРВАЛУМАБОМ):

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
3. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ при местно-распространенном (Стадия III-v.8 МАСЛК)
4. Подходит для химиотерапии на основе платины (платина-пеметрексед для неплоскоклеточного гистологического исследования и платино-винорелбин для плоскоклеточного гистологического исследования)

5. Пациенты, не подходящие для хирургического вмешательства и химиолучевой терапии для дозиметрии, не соответствующие следующим ограничениям для органов риска (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Суммарная средняя доза в легких (правое легкое + левое легкое-GTV) < 20 Гр и/или
   • Легкое V20 определяется как процент нормальной паренхимы, получающей 20 Гр или более (правое легкое + левое легкое-PTV) < 35%
   • Сердце V45 <30% и/или средняя сердечная доза <20 Гр

   Если дозиметрические критерии соблюдены, другими клиническими условиями, позволяющими избежать сопутствующей химиолучевой терапии, являются:

   • Двустороннее надключичное поражение
   • Контралатеральное поражение средостения и/или ворот ворот
   • Первичная опухоль > 7 см или несколько узлов в разных долях одного легкого или объемные медиастинальные лимфоузлы.

   Каждый пациент будет обсуждаться междисциплинарной веб-командой из всех трех участвующих центров Cancer Core Europe [CCE]. Если критерии дозиметрии соблюдены, пациент, которому не может быть назначено хирургическое вмешательство и химиолучевая терапия из-за другого(ых) клинического(ых) состояния(й), будет конкретно определен и подтвержден как минимум 2 из 3 CCE.

6. Требования к образцу опухоли: наличие заархивированного блока опухолевой ткани (или неокрашенных предметных стекол для проведения локальной оценки PDL1 в соответствии с протокольной процедурой)
7. Готовность пациента пройти забор крови для предоставления образцов плазмы и крови для анализа в соответствии с целями исследования.
8. Пациенты без истории предыдущей лучевой терапии. Пациенты, которым ранее проводилась лучевая терапия грудной клетки, включая лучевую терапию рака молочной железы, особенно за последние 10 лет, должны обсуждаться в каждом конкретном случае на совещании междисциплинарной группы.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель в начале лечения
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

11. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    2. Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
12. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

13. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (5,59 ммоль/л)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 x 109/л (> 1500/мм3)
    • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (100000/мм3)
    • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом.
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
    • Адекватная функция почек, определяемая как нормальный уровень креатинина в сыворотке или расчетный клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту или по данным сбора мочи за 24 часа): ≥60 мл/мин для пациентов, получающих цисплатин, ≥45 мл/мин для пациентов, получающих карбоплатин.
14. Масса тела > 30 кг
15. Отсутствие известной тяжелой гиперчувствительности (≥ 3 степени) к любому из исследуемых химиотерапевтических агентов и/или к дурвалумабу и/или к любому из их вспомогательных веществ.

ДЛЯ ЧАСТИ 2 (ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ СОВМЕСТНО С ДУРВАЛУМАБОМ):

1. Отсутствие прогрессирующего заболевания по RECIST 1.1 вместе с признаками уменьшения опухоли при оценке, проведенной в конце части 1. Будет ли степень уменьшения опухоли достаточной для того, чтобы считать пациента подходящим для части 2, будет обсуждаться в междисциплинарной веб-команде из вовлеченных центров CCE.
2. Статус производительности ECOG 0–1
3. Отсутствие одышки при минимальной физической нагрузке или потребности в кислороде после CT+D

4. Достаточное количество PFT, выполненных после последнего цикла CT+D:

   • ОФВ1 > 1 л или ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. Дозиметрия пациента должна соответствовать следующим ограничениям для органов риска (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Максимальная доза спинного мозга < 50 Гр
   • Суммарная средняя доза в легких (правое легкое + левое легкое-GTV) < 20 Gand/или
   • Легкое V20 определяется как процент нормальной паренхимы, получающей 20 Гр или более (правое легкое + левое легкое-PTV) < 35%
   • Сердце V45 <30% и/или средняя сердечная доза <20 Гр
6. В случае, если критерии дозиметрии соблюдались перед частью 1, подтверждалось разрешение клинического состояния (состояний), которое привело к первоначальной неразборчивости. Разрешение клинического состояния обсуждается в междисциплинарной команде, по крайней мере, 2 из 3 CCE должны быть согласованы.

ДЛЯ ЧАСТИ 3 (ОБСЛУЖИВАНИЕ ДУРВАЛУМАБОМ):

1. Доказательства частичного ответа или стабильного заболевания при оценке, проведенной в конце Части 2.
2. Отсутствие пневмонита 2-3 степени

Критерий исключения:

1. IV стадия НМРЛ
2. Пациент, поддающийся радикальному хирургическому вмешательству или сопутствующей химиолучевой терапии
3. Гистология смешанного мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого
4. Пациенты, которые уже получали терапию по поводу местно-распространенного НМРЛ
5. Одышка при минимальной физической нагрузке или потребности в кислороде
6. Недавняя медицинская история сердечных событий в течение последних 6 месяцев (ишемическая или застойная сердечная недостаточность)
7. Опухоли Панкоста
8. Предварительное воздействие любого антитела к PD-1 или анти-PD-L1, включая дурвалумаб.
9. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда это обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период последующего наблюдения за интервенционным исследованием.
10. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

11. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиит, базедова болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с болезнью Грейвса, не нуждающиеся в системном лечении в течение последних 2 лет.
    3. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    4. Любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии (например, пациенты с псориазом, не нуждающиеся в системном лечении в течение последних 2 лет)
    5. Пациенты без активного заболевания в течение последних 2 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    6. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
12. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, текущую или активную инфекцию, включая любого пациента с признаками острой или хронический гепатит B (положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2) или туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также туберкулез тестирование в соответствии с местной практикой), психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие. [Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.]

13. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, т.е. рак шейки матки in situ
    4. Поверхностный рак мочевого пузыря без признаков заболевания
14. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.

15. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

    1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
16. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта.
17. История аллогенной трансплантации органов.
18. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс
19. История активного первичного иммунодефицита

20. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг преднизона или его эквивалента в день.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) Разрешено системное введение стероидов в качестве профилактики или для управления токсичностью, возникающей в результате химиотерапии и/или лучевой терапии, проводимой как часть терапии местно-распространенного НМРЛ.
21. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
22. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
23. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.