Induction du durvalumab et de la chimiothérapie suivie du durvalumab et de la radiothérapie dans le NSCLC de stade III à grand volume (BRIDGE)

Critère d'intégration

POUR LA PARTIE 1 (CHIMIOTHÉRAPIE D'INDUCTION EN ASSOCIATION AVEC DURVALUMAB) :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. CBNPC histologiquement ou cytologiquement documenté, dans les cas localement avancés (Stade III-v.8 IASLC)
4. Eligible à la chimiothérapie à base de platine (platine - pemetrexed pour les non-squameux et platine-vinorelbine pour l'histologie squameuse)

5. Patients non éligibles à la chirurgie et à la chimioradiothérapie pour la dosimétrie ne répondant pas aux contraintes suivantes pour les organes à risque (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010) :

   • Dose pulmonaire moyenne totale (Poumon droit + Poumon gauche-GTV) < 20 Gy et/ou
   • Poumon V20 défini comme le pourcentage de parenchyme normal recevant 20 Gy ou plus (poumon droit + poumon gauche-PTV) < 35 %
   • V45 cardiaque < 30 % et/ou dose cardiaque moyenne < 20 Gy

   Si les critères de dosimétrie sont remplis, les autres conditions cliniques permettant d'éviter une chimioradiothérapie concomitante sont :

   • Atteinte supraclaviculaire bilatérale
   • Atteinte médiastinale et/ou hilaire controlatérale
   • Tumeur primaire > 7 cm ou plusieurs nodules dans différents lobes du même poumon ou volumineux lymphonodes médiastinaux.

   Chaque patient sera discuté au sein d'une équipe web multidisciplinaire entre les trois centres Cancer Core Europe [CCE] impliqués. Si les critères de dosimétrie sont remplis, le patient non éligible à la chirurgie et à la chimioradiothérapie en raison d'autres conditions cliniques sera spécifiquement défini et confirmé par au moins 2 CCE sur 3

6. Exigences en matière d'échantillons de tumeur : disponibilité d'un bloc de tissu tumoral archivé (ou de lames non colorées pour effectuer une évaluation locale de PDL1 selon la procédure du protocole)
7. Volonté du patient de subir des prélèvements sanguins pour fournir des échantillons de plasma et de sang pour analyse selon les objectifs de l'étude
8. Patients sans antécédent de radiothérapie. Les patients ayant déjà subi une radiothérapie du thorax, y compris une radiothérapie du cancer du sein, en particulier au cours des 10 dernières années, doivent être discutés au cas par cas lors de la réunion de l'équipe multidisciplinaire
9. Espérance de vie ≥12 semaines au début du traitement
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

11. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
12. Patient désireux et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

13. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Fonction rénale adéquate définie par des taux de créatinine sérique normaux ou une clairance de la créatinine calculée (selon Cockroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures) : ≥ 60 ml/min pour les patients recevant du cisplatine ; ≥ 45 ml/min pour les patients recevant du carboplatine.
14. Poids corporel > 30 kg
15. Absence d'hypersensibilité sévère connue (≥ Grade 3) à l'un des agents chimiothérapeutiques de l'étude et/ou au durvalumab et/ou à l'un de leurs excipients.

POUR LA PARTIE 2 (RADIOTHÉRAPIE EN CONCURRENCE AVEC DURVALUMAB) :

1. Absence de maladie évolutive selon RECIST 1.1 avec preuve de rétrécissement tumoral lors de l'évaluation réalisée à la fin de la partie 1. La question de savoir si le degré de rétrécissement de la tumeur sera suffisant pour considérer le patient éligible pour la partie 2 sera discutée dans une équipe multidisciplinaire en ligne parmi les centres CCE impliqués.
2. Statut de performance ECOG de 0 à 1
3. Absence de dyspnée d'effort minimal ou de besoin en oxygène après CT+D

4. Suffisamment de PFT effectués après le dernier cycle de CT+D :

   • VEMS > 1L ou ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. La dosimétrie du patient doit respecter les contraintes suivantes aux organes à risque (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010) :

   • Dose maximale moelle épinière < 50 Gy
   • Dose pulmonaire moyenne totale (Poumon droit + Poumon gauche-GTV) < 20 Gyand/ou
   • Poumon V20 défini comme le pourcentage de parenchyme normal recevant 20 Gy ou plus (poumon droit + poumon gauche-PTV) < 35 %
   • V45 cardiaque < 30 % et/ou dose cardiaque moyenne < 20 Gy
6. En cas de critères dosimétriques remplis avant la partie 1, résolution confirmée de la ou des conditions cliniques ayant conduit à l'inéligibilité initiale. La résolution de l'état clinique est discutée en équipe pluridisciplinaire, au moins 2 CCE sur 3 doivent être d'accord.

POUR LA PARTIE 3 (MAINTENANCE AVEC DURVALUMAB) :

1. Preuve d'une réponse partielle ou d'une maladie stable lors de l'évaluation effectuée à la fin de la partie 2
2. Absence de pneumonite de grade 2-3

Critère d'exclusion:

1. NSCLC de stade IV
2. Patient susceptible de subir une chirurgie à visée curative ou une chimioradiothérapie concomitante
3. Histologie mixte du cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules
4. Patients ayant déjà reçu un traitement pour un NSCLC localement avancé
5. Dyspnée d'effort minimal ou de besoin en oxygène
6. Antécédents médicaux récents d'événements cardiaques au cours des 6 derniers mois (insuffisance cardiaque ischémique ou congestive)
7. Tumeurs de Pancoast
8. Exposition antérieure à tout anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, y compris le durvalumab
9. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
10. Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.

11. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années ou troubles inflammatoires (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients atteints de la maladie de Grave n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des 2 dernières années
    3. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    4. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique (par ex. patients atteints de psoriasis n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des 2 dernières années)
    5. Les patients sans maladie active au cours des 2 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    6. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
12. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, une infection en cours ou active, y compris tout patient connu pour avoir des signes de ou hépatite B chronique (résultat positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et TB tests conformes à la pratique locale), maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit. [Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.]

13. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par ex. cancer du col de l'utérus in situ
    4. Cancer superficiel de la vessie sans signe de maladie
14. Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie

15. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
16. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental.
17. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
18. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
19. Antécédents d'immunodéficience primaire active

20. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg par jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie) L'administration systémique de stéroïdes requise comme prophylaxie contre ou pour gérer les toxicités résultant de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie administrée dans le cadre du traitement du NSCLC localement avancé est autorisée
21. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
22. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
23. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.