Durvalumab und Chemotherapie-Induktion, gefolgt von Durvalumab und Strahlentherapie bei großvolumigem NSCLC im Stadium III (BRIDGE)

Einschlusskriterien

FÜR TEIL 1 (INDUKTIONS-CHEMOTHERAPIE IN VERBINDUNG MIT DURVALUMAB):

1. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden.
2. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
3. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes NSCLC bei lokal fortgeschrittenem (Stadium III-v.8 IASLC)
4. Geeignet für platinbasierte Chemotherapie (Platin - Pemetrexed für nicht-Plattenepithel- und Platin-Vinorelbin für Plattenepithel-Histologie)

5. Patienten, die für eine Operation und Radiochemotherapie zur Dosimetrie nicht in Frage kommen und die folgenden Einschränkungen für gefährdete Organe nicht erfüllen (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Gesamte mittlere Lungendosis (rechte Lunge + linke Lunge-GTV) < 20 Gy und/oder
   • Lungen-V20 definiert als Prozentsatz des normalen Parenchyms, das 20 Gy oder mehr erhält (rechte Lunge + linke Lunge-PTV) < 35 %
   • Herz V45 < 30 % und/oder mittlere Herzdosis < 20 Gy

   Wenn die Dosimetriekriterien erfüllt sind, sind andere klinische Bedingungen zur Vermeidung einer gleichzeitigen Radiochemotherapie:

   • Bilaterale supraklavikuläre Beteiligung
   • Beteiligung des kontralateralen Mediastinums und/oder Hilus
   • Primärtumor > 7 cm oder mehrere Knoten in verschiedenen Lappen derselben Lunge oder voluminöse mediastinale Lymphknoten.

   Jeder Patient wird in einem multidisziplinären Web-Team zwischen allen drei beteiligten Cancer Core Europe [CCE]-Zentren besprochen. Wenn die Dosimetriekriterien erfüllt sind, wird der Patient, der aufgrund anderer klinischer Zustände nicht für eine Operation und Chemotherapie in Frage kommt, spezifisch definiert und von mindestens 2 von 3 CCE bestätigt

6. Anforderungen an die Tumorprobe: Verfügbarkeit eines archivierten Tumorgewebeblocks (oder ungefärbter Objektträger zur Durchführung einer lokalen PDL1-Beurteilung nach dem Protokollverfahren)
7. Bereitschaft des Patienten, sich Blutentnahmen zu unterziehen, um Plasma- und Blutproben zur Analyse gemäß den Studienzielen bereitzustellen
8. Patienten ohne vorherige Strahlentherapie in der Anamnese. Patienten mit vorheriger Bestrahlung des Brustkorbs, einschließlich Bestrahlung von Brustkrebs, insbesondere in den letzten 10 Jahren, müssen von Fall zu Fall in der multidisziplinären Teamsitzung besprochen werden
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen zu Beginn der Behandlung
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

11. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    2. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
12. Patient, der bereit und in der Lage ist, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

13. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500/mm3)
    • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (100000/mm3)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Angemessene Nierenfunktion, definiert als normaler Serum-Kreatininspiegel oder berechnete Kreatinin-Clearance (nach Cockroft-Gault oder durch 24-Stunden-Urinsammlung): ≥ 60 ml/min für Patienten, die Cisplatin erhalten ≥ 45 ml/min für Patienten, die Carboplatin erhalten.
14. Körpergewicht > 30 kg
15. Fehlen einer bekannten schweren Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen einen der Chemotherapeutika der Studie und/oder gegen Durvalumab und/oder gegen einen ihrer Hilfsstoffe.

FÜR TEIL 2 (RADIOTHERAPIE GLEICHZEITIG MIT DURVALUMAB):

1. Fehlen einer fortschreitenden Erkrankung nach RECIST 1.1 zusammen mit Nachweis einer Tumorschrumpfung bei der am Ende von Teil 1 durchgeführten Bewertung. Ob der Grad der Tumorschrumpfung ausreicht, um den Patienten für Teil 2 in Betracht zu ziehen, wird in einem multidisziplinären Web-Team zwischen den beteiligten CCE-Zentren diskutiert.
2. ECOG-Leistungsstatus von 0 - 1
3. Keine Dyspnoe bei minimaler Anstrengung oder Sauerstoffbedarf nach CT+D

4. Ausreichende PFTs, die nach dem letzten CT+D-Zyklus durchgeführt wurden:

   • FEV1 > 1 l oder ≥ 30 %
   • DLCO > 30 %

5. Die Dosimetrie des Patienten muss die folgenden Einschränkungen für gefährdete Organe erfüllen (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Maximaldosis des Rückenmarks < 50 Gy
   • Gesamte mittlere Lungendosis (rechte Lunge + linke Lunge – GTV) < 20 Gy und/oder
   • Lungen-V20 definiert als Prozentsatz des normalen Parenchyms, das 20 Gy oder mehr erhält (rechte Lunge + linke Lunge-PTV) < 35 %
   • Herz V45 < 30 % und/oder mittlere Herzdosis < 20 Gy
6. Falls die Dosimetriekriterien vor Teil 1 erfüllt wurden, bestätigte Auflösung der klinischen Erkrankung(en), die zu anfänglicher Unlesbarkeit führte. Die Lösung des klinischen Zustands wird im multidisziplinären Team besprochen, mindestens 2 von 3 CCE müssen zustimmen.

FÜR TEIL 3 (WARTUNG MIT DURVALUMAB):

1. Nachweis eines partiellen Ansprechens oder einer stabilen Erkrankung bei der am Ende von Teil 2 durchgeführten Bewertung
2. Fehlen einer Pneumonitis Grad 2-3

Ausschlusskriterien:

1. NSCLC im Stadium IV
2. Der Patient ist für eine Operation mit kurativer Absicht oder eine gleichzeitige Radiochemotherapie geeignet
3. Gemischte Histologie von kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
4. Patienten, die bereits eine Therapie gegen lokal fortgeschrittenes NSCLC erhalten haben
5. Dyspnoe bei minimaler Anstrengung oder Sauerstoffbedarf
6. Kürzlich aufgetretene kardiale Ereignisse in den letzten 6 Monaten (ischämische oder dekompensierte Herzinsuffizienz)
7. Pancoast-Tumoren
8. Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, einschließlich Durvalumab
9. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 4 Wochen, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
10. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

11. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten
    3. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    4. Alle chronischen Hauterkrankungen, die keiner systemischen Therapie bedürfen (z. Patienten mit Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten)
    5. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 2 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    6. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
12. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive blutende Diathesen, anhaltende oder aktive Infektion, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten Erkrankung aufweisen oder chronische Hepatitis B (positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, Humanes Immunschwächevirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde umfasst, und TB Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis), psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. [Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.]

13. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. Gebärmutterhalskrebs vor Ort
    4. Oberflächlicher Blasenkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung
14. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

15. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    1. Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
16. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
17. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
18. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms
19. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

20. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg Prednison oder dessen Äquivalent pro Tag
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) Die systemische Steroidverabreichung, die als Prophylaxe gegen oder zur Behandlung von Toxizitäten erforderlich ist, die aus einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie resultieren, die als Teil einer Therapie für lokal fortgeschrittenes NSCLC verabreicht wird, ist erlaubt
21. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
22. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
23. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.