Durvalumab og kemoterapi-induktion efterfulgt af Durvalumab og strålebehandling i stort volumen trin III NSCLC (BRIDGE)

Inklusionskriterier

FOR DEL 1 (INDUKTIONSKEMOTERAPI I FORBINDELSE MED DURVALUMAB):

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. EU's [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder > 18 år ved studieoptagelse
3. Histologisk eller cytologisk dokumenteret NSCLC, i lokalt fremskreden (stadium III-v.8 IASLC)
4. Berettiget til platin-baseret kemoterapi (platin - pemetrexed til ikke-pladeepitel og platin-vinorelbin til planocellulær histologi)

5. Patienter, der ikke er kvalificerede til kirurgi og kemoradiation til Dosimetri, som ikke opfylder følgende begrænsninger for risikoorganer (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirk10 2017):

   • Samlet gennemsnitlig lungedosis (Højre Lunge+Venstre Lunge-GTV) < 20 Gy og/eller
   • Lunge V20 defineret som procentdelen af ​​normalt parenkym, der modtager 20 Gy eller mere (højre lunge+venstre lunge-PTV) < 35 %
   • Hjerte V45 <30 % og/eller gennemsnitlig hjertedosis <20 Gy

   Hvis dosimetrikriterierne er opfyldt, er andre kliniske betingelser for at undgå samtidig kemoradiation:

   • Bilateral supraklavikulær involvering
   • Kontralateral mediastinal og/eller hilar involvering
   • Primær tumor > 7 cm eller flere knuder i forskellige lapper af samme lunge eller voluminøse mediastinale lymfonoder.

   Hver patient vil blive diskuteret i et multidisciplinært webteam blandt alle de tre involverede Cancer Core Europe [CCE]-centre. Hvis dosimetrikriterierne er opfyldt, vil patient, der ikke er kvalificeret til operation og kemoradiation på grund af andre kliniske tilstand(er), blive specifikt defineret og bekræftet af mindst 2 ud af 3 CCE

6. Krav til tumorprøver: tilgængelighed af en arkiveret tumorvævsblok (eller ufarvede objektglas til at udføre lokal PDL1-vurdering efter protokolprocedure)
7. Patientens vilje til at gennemgå blodprøver for at give plasma- og blodprøver til analyse i henhold til undersøgelsens mål
8. Patienter uden tidligere strålebehandling. Patienter med tidligere strålebehandling udført mod thorax, herunder strålebehandling mod brystkræft, især i de sidste 10 år, skal drøftes sag for sag i det Tværfaglige Teammøde.
9. Forventet levetid ≥12 uger ved behandlingsstart
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    1. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Patient, der er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

13. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (100.000/mm3)
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse
    • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som normale serumkreatininniveauer eller beregnet kreatininclearance (ifølge Cockroft-Gault eller ved 24 timers urinopsamling): ≥60 ml/min for patient, der får cisplatin ≥45 ml/min for patient, der får carboplatin.
14. Kropsvægt > 30 kg
15. Fravær af en kendt alvorlig overfølsomhed (≥ grad 3) over for nogen af ​​undersøgelsens kemoterapimidler og/eller over for durvalumab og/eller over for et eller flere af deres hjælpestoffer.

FOR DEL 2 (RADIOTERAPI SAMMENLIGT med DURVALUMAB):

1. Fravær af progressiv sygdom af RECIST 1.1 sammen med tegn på tumorsvind ved evalueringen udført i slutningen af ​​del 1. Hvorvidt graden af ​​tumorsvind vil være tilstrækkelig til at anse patienten for kvalificeret til del 2, vil blive diskuteret i et multidisciplinært webteam blandt involverede CCE-centre.
2. ECOG Performance Status på 0 - 1
3. Fravær af dyspnø med minimal anstrengelse eller iltbehov efter CT+D

4. Tilstrækkelige PFT'er udført efter den sidste cyklus af CT+D:

   • FEV1 > 1L eller ≥ 30 %
   • DLCO > 30 %

5. Patientens dosimetri skal opfylde følgende begrænsninger for risikoorganer (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Rygmarv maksimal dosis < 50 Gy
   • Samlet gennemsnitlig lungedosis (højre lunge+venstre lunge-GTV) < 20 Gyand/eller
   • Lunge V20 defineret som procentdelen af ​​normalt parenkym, der modtager 20 Gy eller mere (højre lunge+venstre lunge-PTV) < 35 %
   • Hjerte V45 <30 % og/eller gennemsnitlig hjertedosis <20 Gy
6. I tilfælde af dosimetrikriterier opfyldt før del 1, bekræftet opløsning af klinisk(e) tilstand(er), der førte til initial ulæselighed. Løsningen af ​​den kliniske tilstand diskuteres i det multidisciplinære team, mindst 2 ud af 3 CCE skal være enige.

FOR DEL 3 (VEDLIGEHOLDELSE MED DURVALUMAB):

1. Bevis på delvis respons eller stabil sygdom ved evalueringen udført i slutningen af ​​del 2
2. Fravær af grad 2-3 pneumonitis

Ekskluderingskriterier:

1. Stage IV NSCLC
2. Patient modtagelig for kurativ intentionskirurgi eller samtidig kemoradiation
3. Blandet småcellet og ikke-småcellet lungecancer histologi
4. Patienter, der allerede modtog behandling for lokalt fremskreden NSCLC
5. Dyspnø med minimal anstrengelse eller iltbehov
6. Nylig sygehistorie med hjertehændelser inden for de sidste 6 måneder (iskæmisk eller kongestiv hjertesvigt)
7. Pancoast tumorer
8. Forudgående eksponering for ethvert anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistof, inklusive durvalumab
9. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
10. Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

11. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med Graves sygdom, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år
    3. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    4. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi (f. patienter med psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år)
    5. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 2 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    6. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
12. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, igangværende eller aktiv infektion, herunder enhver patient, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B (positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C, humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB testning i overensstemmelse med lokal praksis), psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke. [Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.]

13. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    1. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
    4. Overfladisk blærekræft uden tegn på sygdom
14. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi

15. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
    2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
16. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsproduktet.
17. Historie om allogen organtransplantation.
18. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms
19. Anamnese med aktiv primær immundefekt

20. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) Systemisk steroidadministration påkrævet som profylakse mod eller for at håndtere toksiciteter opstået fra kemoterapi og/eller strålebehandling leveret som en del af terapi for lokalt fremskreden NSCLC er tilladt
21. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
22. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
23. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.