Indução de Durvalumabe e Quimioterapia Seguida de Durvalumabe e Radioterapia em NSCLC de Grande Volume Estágio III (BRIDGE)

Critério de inclusão

PARA A PARTE 1 (QUIMIOTERAPIA DE INDUÇÃO EM ASSOCIAÇÃO COM DURVALUMAB):

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
3. NSCLC documentado histologicamente ou citologicamente, em localmente avançado (Estágio III-v.8 IASLC)
4. Elegível para quimioterapia à base de platina (platina - pemetrexed para não escamosa e platina-vinorelbina para histologia escamosa)

5. Pacientes não elegíveis para cirurgia e quimiorradiação para Dosimetria que não atendem às seguintes restrições para órgãos em risco (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Dose pulmonar média total (pulmão direito+pulmão esquerdo-GTV) < 20 Gy e/ou
   • Pulmão V20 definido como porcentagem de parênquima normal recebendo 20 Gy ou mais (Pulmão Direito+Pulmão Esquerdo-PTV) < 35%
   • Coração V45 <30% e/ou Dose Cardíaca Média <20 Gy

   Se os critérios de dosimetria forem atendidos, outras condições clínicas para evitar a quimiorradiação concomitante são:

   • Envolvimento supraclavicular bilateral
   • Envolvimento mediastinal e/ou hilar contralateral
   • Tumor primário > 7 cm ou vários nódulos em diferentes lobos do mesmo pulmão ou linfonodos mediastinais volumosos.

   Cada paciente será discutido em uma equipe multidisciplinar da web entre os três centros envolvidos do Cancer Core Europe [CCE]. Se os critérios de dosimetria forem atendidos, o paciente não elegível para cirurgia e quimiorradiação devido a outra(s) condição(ões) clínica(s) será(ão) especificamente definido(s) e confirmado(s) por pelo menos 2 de 3 CCE

6. Requisitos de amostra de tumor: disponibilidade de um bloco de tecido tumoral arquivado (ou lâminas não coradas para realizar avaliação local de PDL1 seguindo o procedimento de protocolo)
7. Disposição do paciente para se submeter a coletas de sangue para fornecer plasma e amostras de sangue para análise de acordo com os objetivos do estudo
8. Pacientes sem história de radioterapia prévia. Pacientes com radioterapia prévia realizada no tórax, inclusive radioterapia para câncer de mama, principalmente nos últimos 10 anos, devem ser discutidos caso a caso na Reunião da Equipe Multidisciplinar
9. Expectativa de vida ≥12 semanas no início do tratamento
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

11. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
12. Paciente disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

13. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal
    • Função renal adequada definida como níveis normais de creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada (de acordo com Cockroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas): ≥60 ml/min para paciente recebendo cisplatina ≥45 ml/min para paciente recebendo carboplatina.
14. Peso corporal > 30 Kg
15. Ausência de hipersensibilidade grave conhecida (≥ Grau 3) a qualquer um dos agentes quimioterápicos do estudo e/ou a durvalumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.

PARA A PARTE 2 (RADIOTERAPIA CONCORRENTEMENTE COM DURVALUMAB):

1. Ausência de doença progressiva pelo RECIST 1.1 juntamente com evidência de encolhimento do tumor na avaliação realizada no final da parte 1. Se o grau de redução do tumor será suficiente para considerar o paciente elegível para a parte 2, será discutido em uma equipe multidisciplinar da web entre os centros de CCE envolvidos.
2. Status de desempenho ECOG de 0 - 1
3. Ausência de dispneia aos mínimos esforços ou necessidade de oxigênio após CT+D

4. PFTs suficientes realizados após o último ciclo de CT+D:

   • VEF1 > 1L ou ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. A dosimetria do paciente deve atender às seguintes restrições aos órgãos de risco (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Dose máxima da medula espinhal < 50 Gy
   • Dose pulmonar média total (Pulmão Direito+Pulmão Esquerdo-GTV) < 20 Gyand/ou
   • Pulmão V20 definido como porcentagem de parênquima normal recebendo 20 Gy ou mais (Pulmão Direito+Pulmão Esquerdo-PTV) < 35%
   • Coração V45 <30% e/ou Dose Cardíaca Média <20 Gy
6. Em caso de critérios de dosimetria atendidos antes da parte 1, resolução confirmada da(s) condição(ões) clínica(s) que levaram à inegibilidade inicial. A resolução do quadro clínico é discutida na equipe multidisciplinar, pelo menos 2 em cada 3 CCE devem concordar.

PARA A PARTE 3 (MANUTENÇÃO COM DURVALUMAB):

1. Evidência de resposta parcial ou doença estável na avaliação realizada no final da Parte 2
2. Ausência de pneumonite grau 2-3

Critério de exclusão:

1. Estágio IV NSCLC
2. Paciente passível de cirurgia com intenção curativa ou quimiorradiação concomitante
3. Histologia mista de células pequenas e não pequenas do câncer de pulmão
4. Pacientes que já receberam terapia para NSCLC localmente avançado
5. Dispnéia de esforço mínimo ou necessidade de oxigênio
6. Histórico médico recente de eventos cardíacos durante os últimos 6 meses (insuficiência cardíaca isquêmica ou congestiva)
7. tumores de Pancoast
8. Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, incluindo durvalumabe
9. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
10. Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

11. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos ou distúrbios inflamatórios (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com doença de Graves que não necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
    3. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    4. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica (p. pacientes com psoríase que não necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos)
    5. Pacientes sem doença ativa nos últimos 2 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    6. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
12. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, infecção contínua ou ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica (resultado positivo para antígeno de superfície HBV (HBsAg)), hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e TB testes de acordo com a prática local), doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito. [Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.]

13. História de outra malignidade primária, exceto

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por ex. câncer de colo de útero in situ
    4. Câncer de bexiga superficial sem evidência de doença
14. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe

15. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
16. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental.
17. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
18. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
19. História de imunodeficiência primária ativa

20. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo 10 mg diários de prednisona ou equivalente
    3. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p.
21. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
22. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
23. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.