Durvalumab en chemotherapie-inductie Gevolgd door Durvalumab en radiotherapie bij groot volume stadium III NSCLC (BRIDGE)

Inclusiecriteria

VOOR DEEL 1 (INDUCTIECHEMOTHERAPIE IN SAMENWERKING MET DURVALUMAB):

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventueel lokaal vereiste toestemming (bijv. Richtlijn gegevensprivacy van de Europese Unie [EU] in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd NSCLC, in lokaal gevorderd (stadium III-v.8 IASLC)
4. Komt in aanmerking voor op platina gebaseerde chemotherapie (platina - pemetrexed voor niet-plaveiselcelanemie en platina-vinorelbine voor plaveiselcelhistologie)

5. Patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgie en chemoradiatie voor dosimetrie die niet voldoen aan de volgende beperkingen voor organen die risico lopen (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Totale gemiddelde longdosis (rechterlong+linkerlong-GTV) < 20 Gy en/of
   • Long V20 gedefinieerd als percentage van normaal parenchym dat 20 Gy of meer ontvangt (rechterlong+linkerlong-PTV) < 35%
   • Hart V45 <30% en/of gemiddelde hartdosis <20 Gy

   Als aan de dosimetrische criteria wordt voldaan, zijn andere klinische voorwaarden voor het vermijden van gelijktijdige chemoradiatie:

   • Bilaterale supraclaviculaire betrokkenheid
   • Contralaterale mediastinale en/of hilaire betrokkenheid
   • Primaire tumor > 7 cm of meerdere knobbeltjes in verschillende kwabben van dezelfde long of omvangrijke mediastinale lymfeklieren.

   Elke patiënt zal worden besproken in een multidisciplinair webteam van alle drie de betrokken Cancer Core Europe [CCE]-centra. Als aan de dosimetrische criteria wordt voldaan, wordt de patiënt die niet in aanmerking komt voor chirurgie en chemoradiatie vanwege andere klinische aandoening(en) specifiek gedefinieerd en bevestigd door ten minste 2 op de 3 CCE

6. Vereisten voor tumormonsters: beschikbaarheid van een gearchiveerd tumorweefselblok (of ongekleurde objectglaasjes om lokale PDL1-beoordeling uit te voeren volgens de protocolprocedure)
7. De bereidheid van de patiënt om bloedafnames te ondergaan om plasma- en bloedmonsters te verstrekken voor analyse in overeenstemming met de onderzoeksdoelstellingen
8. Patiënten zonder voorgeschiedenis van eerdere radiotherapie. Patiënten bij wie eerder radiotherapie van de thorax is uitgevoerd, waaronder radiotherapie voor borstkanker, vooral in de laatste 10 jaar, moeten geval per geval worden besproken in het Multidisciplinair Teamoverleg
9. Levensverwachting ≥12 weken bij aanvang van de behandeling
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

11. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    1. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    2. Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
12. Patiënt bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

13. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal
    • Adequate nierfunctie gedefinieerd als normale serumcreatininespiegels of berekende creatinineklaring (volgens Cockroft-Gault of door 24-uurs urineverzameling): ≥60 ml/min voor patiënten die cisplatine krijgen ≥45 ml/min voor patiënten die carboplatine krijgen.
14. Lichaamsgewicht > 30 Kg
15. Afwezigheid van een bekende ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor een van de chemotherapiemiddelen van het onderzoek en/of voor durvalumab en/of voor een van hun hulpstoffen.

VOOR DEEL 2 (RADIOTHERAPIE SAMEN MET DURVALUMAB):

1. Afwezigheid van progressieve ziekte door RECIST 1.1 samen met bewijs van tumorkrimp bij de evaluatie uitgevoerd aan het einde van deel 1. Of de mate van tumorverkleining voldoende zal zijn om de patiënt in aanmerking te laten komen voor deel 2, zal worden besproken in een multidisciplinair webteam tussen de betrokken CCE-centra.
2. ECOG-prestatiestatus van 0 - 1
3. Afwezigheid van kortademigheid bij minimale inspanning of zuurstofbehoefte na CT+D

4. Voldoende PFT's uitgevoerd na de laatste cyclus van CT+D:

   • FEV1 > 1L of ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. De dosimetrie van de patiënt moet voldoen aan de volgende beperkingen voor organen die risico lopen (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Ruggenmerg maximale dosis < 50 Gy
   • Totale gemiddelde longdosis (rechterlong+linkerlong-GTV) < 20 Gyen/of
   • Long V20 gedefinieerd als percentage van normaal parenchym dat 20 Gy of meer ontvangt (rechterlong+linkerlong-PTV) < 35%
   • Hart V45 <30% en/of gemiddelde hartdosis <20 Gy
6. In het geval dat aan de dosimetriecriteria werd voldaan vóór deel 1, bevestigde de oplossing van de klinische aandoening(en) die leidden tot aanvankelijke ongeschiktheid. De oplossing van de klinische toestand wordt besproken in het multidisciplinaire team, minstens 2 op de 3 CCE moeten ermee instemmen.

VOOR DEEL 3 (ONDERHOUD MET DURVALUMAB):

1. Bewijs van gedeeltelijke respons of stabiele ziekte bij de evaluatie aan het einde van deel 2
2. Afwezigheid van graad 2-3 pneumonitis

Uitsluitingscriteria:

1. Stadium IV NSCLC
2. Patiënt vatbaar voor curatieve intentiechirurgie of gelijktijdige chemoradiatie
3. Gemengde histologie van kleincellige en niet-kleincellige longkanker
4. Patiënten die al therapie kregen voor lokaal gevorderde NSCLC
5. Dyspnoe van minimale inspanning of zuurstofbehoefte
6. Recente medische voorgeschiedenis van cardiale gebeurtenissen gedurende de laatste 6 maanden (ischemisch of congestief hartfalen)
7. Pancoast-tumoren
8. Eerdere blootstelling aan een anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam, inclusief durvalumab
9. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
10. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

11. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met de ziekte van Grave die de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden
    3. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    4. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is (bijv. patiënten met psoriasis die de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden)
    5. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 2 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    6. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
12. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, aanhoudende of actieve infectie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat ze tekenen van acute of chronische hepatitis B (positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat), hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tuberculose testen in overeenstemming met de lokale praktijk), psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen. [Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.]

13. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, b.v. baarmoederhalskanker in situ
    4. Oppervlakkige blaaskanker zonder bewijs van ziekte
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie

15. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

    1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
    2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
16. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct.
17. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
18. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥470 ms
19. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

20. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) Systemische toediening van steroïden vereist als profylaxe tegen of om toxiciteiten te beheersen die voortkomen uit chemotherapie en/of radiotherapie die wordt toegediend als onderdeel van de therapie voor lokaal gevorderde NSCLC is toegestaan
21. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.