Durvalumab och kemoterapiinduktion följt av Durvalumab och strålbehandling i Storvolymsstadium III NSCLC (BRIDGE)

Inklusionskriterier

FÖR DEL 1 (INDUKTIONSKEMOTERAPI I SAMBAND MED DURVALUMAB):

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. EU:s [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad NSCLC, i lokalt avancerad (Stage III-v.8 IASLC)
4. Kvalificerad för platinabaserad kemoterapi (platina - pemetrexed för icke-squamous och platina-vinorelbin för squamous histology)

5. Patienter som inte är kvalificerade för kirurgi och kemoradiation för dosimetri som inte uppfyller följande begränsningar för organ i riskzonen (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2017):

   • Total medellungdos (Höger Lung+Vänster Lung-GTV) < 20 Gy och/eller
   • Lung V20 definieras som procent av normalt parenkym som får 20 Gy eller mer (höger lunga+vänster lunga-PTV) < 35 %
   • Hjärta V45 <30% och/eller medelhjärtdos <20 Gy

   Om dosimetrikriterierna är uppfyllda är andra kliniska villkor för att undvika samtidig kemoradiation:

   • Bilateral supraklavikulär involvering
   • Kontralateral mediastinal och/eller hilar involvering
   • Primärtumör > 7 cm eller flera knölar i olika lober i samma lunga eller skrymmande mediastinala lymfonoder.

   Varje patient kommer att diskuteras i ett multidisciplinärt webbteam bland alla tre involverade Cancer Core Europe [CCE]-center. Om dosimetrikriterierna är uppfyllda kommer patienten som inte är berättigad till operation och kemoradiation på grund av andra kliniska tillstånd att definieras specifikt och bekräftas av minst 2 av 3 CCE

6. Krav på tumörprov: tillgänglighet av ett arkiverat tumörvävnadsblock (eller ofärgade objektglas för att utföra lokal PDL1-bedömning enligt protokollprocedur)
7. Patientens vilja att genomgå blodprover för att ge plasma- och blodprover för analys enligt studiens mål
8. Patienter utan tidigare strålbehandling. Patienter med tidigare strålbehandling utförd mot bröstkorgen, inklusive strålbehandling för bröstcancer, särskilt under de senaste 10 åren, måste diskuteras från fall till fall i det multidisciplinära teammötet
9. Förväntad livslängd ≥12 veckor vid behandlingsstart
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

11. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    1. Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausal intervall för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Patient villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

13. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Trombocytantal ≥100 x 109/L (100 000/mm3)
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns
    • Adekvat njurfunktion definierad som normala serumkreatininnivåer eller beräknat kreatininclearance (enligt Cockroft-Gault eller genom 24 timmars urinsamling): ≥60 ml/min för patient som får cisplatin ≥45 ml/min för patient som får karboplatin.
14. Kroppsvikt > 30 kg
15. Frånvaro av en känd allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot något av studiekemoterapimedlen och/eller mot durvalumab och/eller mot något av deras hjälpämnen.

FÖR DEL 2 (RADIOTERAPI SAMTIDIGT MED DURVALUMAB):

1. Frånvaro av progressiv sjukdom av RECIST 1.1 tillsammans med tecken på tumörkrympning vid utvärderingen som utfördes i slutet av del 1. Huruvida graden av tumörkrympning kommer att vara tillräcklig för att betrakta patienten som kvalificerad för del 2 kommer att diskuteras i ett multidisciplinärt webbteam bland involverade CCE-centra.
2. ECOG-prestandastatus på 0 - 1
3. Frånvaro av dyspné av minimal ansträngning eller syrebehov efter CT+D

4. Tillräckligt antal PFTs utförda efter den sista cykeln av CT+D:

   • FEV1 > 1L eller ≥ 30 %
   • DLCO > 30 %

5. Patientens dosimetri måste uppfylla följande begränsningar för organ i riskzonen (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Ryggmärgs maxdos < 50 Gy
   • Total medellungdos (Höger Lung+Vänster Lung-GTV) < 20 Gyand/eller
   • Lung V20 definieras som procent av normalt parenkym som får 20 Gy eller mer (höger lunga+vänster lunga-PTV) < 35 %
   • Hjärta V45 <30% och/eller medelhjärtdos <20 Gy
6. I fall av dosimetrikriterier uppfyllda före del 1, bekräftad upplösning av kliniska tillstånd som ledde till initial oläsbarhet. Lösningen av det kliniska tillståndet diskuteras i det multidisciplinära teamet, minst 2 av 3 CCE måste hålla med.

FÖR DEL 3 (UNDERHÅLL MED DURVALUMAB):

1. Bevis på partiell respons eller stabil sjukdom vid utvärderingen som utfördes i slutet av del 2
2. Frånvaro av grad 2-3 pneumonit

Exklusions kriterier:

1. Steg IV NSCLC
2. Patient mottaglig för kurativ avsiktskirurgi eller samtidig kemoradiation
3. Blandad småcellig och icke-småcellig lungcancerhistologi
4. Patienter som redan fått behandling för lokalt avancerad NSCLC
5. Dyspné av minimal ansträngning eller syrebehov
6. Nyligen anamnes på hjärthändelser under de senaste 6 månaderna (ischemisk eller kongestiv hjärtsvikt)
7. Pancoast tumörer
8. Tidigare exponering för någon anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikropp, inklusive durvalumab
9. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden av en interventionsstudie
10. Eventuell samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

11. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med Graves sjukdom som inte har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren
    3. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    4. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi (t. patienter med psoriasis som inte behöver systemisk behandling under de senaste 2 åren)
    5. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 2 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    6. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
12. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiva blödningsdiateser, pågående eller aktiv infektion, inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B (positivt HBV ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2 antikroppar) eller tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB testning i linje med lokal praxis), psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke. [Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV) antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV RNA.]

13. Historik om en annan primär malignitet förutom

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
    4. Ytlig blåscancer utan tecken på sjukdom
14. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi

15. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
    2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
16. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av prövningsprodukten.
17. Historik om allogen organtransplantation.
18. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms
19. Historik med aktiv primär immunbrist

20. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) Systemisk steroidadministrering som krävs som profylax mot eller för att hantera toxiciteter som uppstår från kemoterapi och/eller strålbehandling som ges som en del av terapi för lokalt avancerad NSCLC är tillåten
21. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
22. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
23. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.