大量の III 期 NSCLC におけるデュルバルマブと化学療法の導入に続くデュルバルマブと放射線療法 (BRIDGE)

包含基準

パート 1 (デュルバルマブに関連する導入化学療法):

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できます。 スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から書面によるインフォームド コンセントおよび現地で必要な承認 (EU の欧州連合 [EU] データ プライバシー指令など) を取得する。
2. 入学時の年齢 > 18 歳
3. 組織学的または細胞学的に記録されたNSCLC、局所進行（ステージIII-v.8 IASLC)
4. -プラチナベースの化学療法に適格（プラチナ-非扁平上皮にはペメトレキセド、扁平上皮組織にはプラチナ-ビノレルビン）

5. -線量測定のための手術および化学放射線療法に適格でない患者は、危険にさらされている臓器に対する次の制約を満たしていません（Kong 2011、Marks 2010、De Ruysscher 2017、Marks 2010、Gagliardi 2010、Wang 2017、Antonia 2017、Kirkpatrick 2010）：

   • 総平均肺線量 (右肺+左肺-GTV) < 20 Gy および/または
   • 肺 V20 は、20 Gy 以上を受ける正常な実質の割合として定義されます (右肺 + 左肺-PTV) < 35%
   • 心臓V45 <30%および/または平均心臓線量<20 Gy

   線量測定基準が満たされている場合、同時化学放射線療法を回避するためのその他の臨床条件は次のとおりです。

   • 両側鎖骨上病変
   • 対側縦隔および/または肺門病変
   • 原発腫瘍が7cmを超えるか、同じ肺の異なる葉に複数の結節があるか、大きな縦隔リンパ節。

   各患者は、関連する 3 つの Cancer Core Europe [CCE] センターすべての間で、ウェブの集学的チームで議論されます。 線量測定基準が満たされている場合、他の臨床状態のために手術および化学放射線療法の対象とならない患者が具体的に定義され、3 CCEのうち少なくとも2によって確認されます

6. 腫瘍サンプルの要件: アーカイブされた腫瘍組織ブロック (またはプロトコル手順に従ってローカル PDL1 評価を実行するための染色されていないスライド) の可用性
7. -研究目的に従って分析用の血漿および血液サンプルを提供するために採血を受ける患者の意欲
8. -以前の放射線治療歴のない患者。 特に過去 10 年間に乳がんの放射線療法を含む、胸部に以前に放射線療法を行った患者については、集学的チーム会議でケースバイケースで話し合う必要があります。
9. -治療開始時の平均余命は12週間以上
10. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1

11. -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

    1. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    2. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経を経験した場合、最後の月経を伴う化学療法による閉経を経験した場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
12. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに喜んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

13. 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

    • ヘモグロビン ≥9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
    • 絶対好中球数 (ANC) > 1.5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • 血小板数≧100×109/L（100000/mm3）
    • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限
    • -正常な血清クレアチニンレベルまたは計算されたクレアチニンクリアランスとして定義される適切な腎機能（Cockroft-Gaultまたは24時間尿収集による）：シスプラチンを投与されている患者では60ml /分以上、カルボプラチンを投与されている患者では45ml /分以上。
14. 体重 > 30kg
15. -研究化学療法剤および/またはデュルバルマブおよび/またはそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の重度の過敏症（グレード3以上）の欠如。

パート 2 (デュルバルマブと同時の放射線療法):

1. RECIST 1.1による進行性疾患の欠如と、パート1の最後に実施された評価での腫瘍縮小の証拠。 腫瘍縮小の程度が、患者がパート 2 に適格であると見なすのに十分であるかどうかは、関係する CCE センター間のウェブの集学的チームで議論されます。
2. ECOGパフォーマンスステータス0 - 1
3. CT+D後の最小限の労作または酸素要求の呼吸困難の欠如

4. CT+D の最後のサイクルの後に十分な PFT を実行:

   • FEV1 > 1L または ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. 患者の線量測定は、危険にさらされている臓器に対して次の制約を満たす必要があります (Kong 2011、Marks 2010、De Ruysscher 2017、Marks 2010、Gagliardi 2010、Wang 2017、Antonia 2017、Kirkpatrick 2010)。

   • 脊髄の最大線量 < 50 Gy
   • 総平均肺線量 (右肺+左肺-GTV) < 20 ギヤンド/または
   • 肺 V20 は、20 Gy 以上を受ける正常な実質の割合として定義されます (右肺 + 左肺-PTV) < 35%
   • 心臓V45 <30%および/または平均心臓線量<20 Gy
6. パート 1 の前に満たされた線量測定基準の場合、初期の不可知性につながった臨床状態の解消が確認されました。 臨床状態の解決は、学際的なチームで議論され、CCE の 3 人のうち少なくとも 2 人が同意する必要があります。

パート 3 (デュルバルマブによるメンテナンス) の場合:

1. -パート2の終わりに実施された評価での部分奏効または安定した疾患の証拠
2. グレード2～3の肺臓炎がない

除外基準:

1. ステージ IV NSCLC
2. -治癒目的の手術または同時化学放射線療法を受けやすい患者
3. 小細胞肺がんと非小細胞肺がんの混合組織像
4. すでに局所進行NSCLCの治療を受けている患者
5. 最小限の労作または酸素要求量の呼吸困難
6. -過去6か月間の心臓イベントの最近の病歴（虚血性またはうっ血性心不全）
7. パンコースト腫瘍
8. -デュルバルマブを含む抗PD-1または抗PD-L1抗体への以前の曝露
9. -過去4週間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した、それが観察的（非介入的）臨床研究でない限り、または介入研究のフォローアップ期間中
10. -がん治療のための同時化学療法、免疫療法、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。

11. -過去2年間の活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[を伴う肉芽腫症を含む]多発血管炎、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    1. 白斑または脱毛症の患者
    2. -過去2年以内に全身治療を必要としないグレーブ病の患者
    3. ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
    4. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患 (例: 過去2年以内に全身治療を必要としない乾癬患者)
    5. -過去2年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
    6. 食事のみで管理されているセリアック病患者
12. -症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、活動性出血素因、進行中または活動性感染症を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、急性の証拠があることが知られている患者を含むまたは慢性 B 型肝炎 (HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果陽性)、C 型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体陽性) または結核 (病歴、身体検査および X 線所見を含む臨床評価、および結核)地域の慣行に沿った検査）、研究要件の遵守を制限する、または患者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう精神疾患/社会的状況。 [過去に HBV に感染した、または解決した患者 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) は適格です。 C 型肝炎 (HCV) 抗体が陽性の患者は、HCV RNA のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。]

13. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

    1. -治験薬の初回投与の3年以上前に既知の活動性疾患がなく、治癒目的で治療された悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い
    2. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
    3. 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がないもの。 子宮頸がん in situ
    4. 病気の証拠のない表在性膀胱がん
14. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない

15. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

    1. グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
    2. デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
16. -治験薬の初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。
17. 同種臓器移植の歴史。
18. フリデリシアの式を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔 (QTcF) ≥470 ms
19. 活動性原発性免疫不全症の病歴

20. -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    2. プレドニゾンまたはその同等物を毎日10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CT スキャンの前投薬） 局所進行 NSCLC の治療の一環として行われる化学療法および/または放射線療法から生じる毒性の予防または管理のために、ステロイドの全身投与が許可される
21. -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
22. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
23. -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。