Durvalumabi ja kemoterapian induktio, jota seuraavat durvalumabi ja sädehoito suuren volyymin vaiheen III NSCLC:ssä (BRIDGE)

Sisällyttämiskriteerit

OSA 1 (INDUKTIOKEMOTERAPIA YHTEYDESSÄ DURVALUMABIN KANSSA):

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa (esim. Euroopan unionin [EU] tietosuojadirektiivi EU:ssa), joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä
3. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu NSCLC, paikallisesti edennyt (vaihe III-v.8 IASLC)
4. Soveltuu platinapohjaiseen kemoterapiaan (platina - pemetreksedi ei-squamousille ja platina-vinorelbiini levyepiteelihistologialle)

5. Potilaat, jotka eivät ole oikeutettuja leikkaukseen tai kemosäteilyyn dosimetriaa varten, jotka eivät täytä seuraavia riskielimille asetettuja rajoituksia (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick):

   • Keskimääräinen keuhkojen kokonaisannos (oikea keuhko+vasen keuhko-GTV) < 20 Gy ja/tai
   • Keuhkojen V20 määritellään prosentteina normaalista parenkyymistä, joka saa vähintään 20 Gy (oikea keuhko + vasen keuhko-PTV) < 35 %
   • Sydän V45 <30 % ja/tai keskimääräinen sydämen annos <20 Gy

   Jos annosmittauskriteerit täyttyvät, muita kliinisiä ehtoja samanaikaisen kemosäteilyn välttämiseksi ovat:

   • Kahdenvälinen supraclavicular osallistuminen
   • Vastapuolinen välikarsina ja/tai hilar esiintyminen
   • Primaarinen kasvain > 7 cm tai useita kyhmyjä saman keuhkon eri lohkoissa tai isot välikarsinan lymfoodit.

   Jokaisesta potilaasta keskustellaan verkkomonitieteellisessä tiimissä kaikkien kolmen mukana olevan Cancer Core Europe [CCE] -keskuksen kesken. Jos annosmittauskriteerit täyttyvät, potilas, joka ei ole kelvollinen leikkaus- tai kemosäteilyhoitoon muiden kliinisten tilojen vuoksi, määritellään ja vahvistaa vähintään kaksi kolmesta CCE:stä.

6. Kasvainnäytevaatimukset: arkistoidun kasvainkudoslohkon saatavuus (tai värjäämättömät objektilasit paikallisen PDL1-arvioinnin suorittamiseksi protokollamenettelyn mukaisesti)
7. Potilaan halukkuus ottaa verikokeet plasman ja verinäytteiden toimittamiseksi analysoitavaksi tutkimuksen tavoitteiden mukaisesti
8. Potilaat, joilla ei ole aiempaa sädehoitoa. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet rintakehään sädehoitoa, mukaan lukien rintasyövän sädehoitoa, erityisesti viimeisen 10 vuoden aikana, on keskusteltava tapauskohtaisesti monitieteisessä tiimikokouksessa
9. Elinajanodote ≥12 viikkoa hoidon alussa
10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1

11. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    1. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    2. ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
12. Potilas, joka on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

13. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500/mm3)
    • Verihiutalemäärä ≥100 x 109/l (100000/mm3)
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja
    • Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään normaaleina seerumin kreatiniinipitoisuuksina tai laskennallisena kreatiniinipuhdistumana (Cockroft-Gaultin tai 24 tunnin virtsankeräyksen mukaan): ≥60 ml/min sisplatiinia saavalla potilaalla ≥45 ml/min karboplatiinia saavalla potilaalla.
14. Kehon paino > 30 kg
15. Tunnetun vakavan yliherkkyyden (≥ aste 3) puuttuminen jollekin tutkimuksen kemoterapia-aineelle ja/tai durvalumabille ja/tai jollekin niiden apuaineista.

OSA 2 (SÄDETERAPIA SAMANAIKAISESTI DURVALUMABIN KANSSA):

1. RECIST 1.1:n mukaan etenevän taudin puuttuminen sekä todisteet kasvaimen kutistumisesta osan 1 lopussa tehdyssä arvioinnissa. Siitä, onko kasvaimen kutistumisaste riittävä potilaan katsomiseksi oikeutetuksi osaan 2, keskustellaan monitieteisessä verkkotiimissä mukana olevien CCE-keskusten kesken.
2. ECOG-suorituskykytila ​​0 - 1
3. Hengenahdistus minimaalisen rasituksen tai hapentarpeen puuttuminen CT+D:n jälkeen

4. Riittävästi suoritettuja PFT:itä viimeisen CT+D-syklin jälkeen:

   • FEV1 > 1L tai ≥ 30 %
   • DLCO > 30 %

5. Potilaan dosimetrian on täytettävä seuraavat riskielinten rajoitukset (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Selkäydin maksimiannos < 50 Gy
   • Keskimääräinen keuhkojen kokonaisannos (oikea keuhko + vasen keuhko-GTV) < 20 Gyand/tai
   • Keuhkojen V20 määritellään prosentteina normaalista parenkyymistä, joka saa vähintään 20 Gy (oikea keuhko + vasen keuhko-PTV) < 35 %
   • Sydän V45 <30 % ja/tai keskimääräinen sydämen annos <20 Gy
6. Jos annosmittauskriteerit täyttyivät ennen osaa 1, vahvistettiin kliinisen tilan tai kliinisten tilojen häviäminen, joka johti alkuperäiseen kelpaamattomuuteen. Kliinisen tilan ratkaisusta keskustellaan monitieteisessä tiimissä, vähintään 2/3 CCE:stä on oltava samaa mieltä.

OSA 3 (HUOLTO DURVALUMABIN KANSSA):

1. Todisteet osittaisesta vasteesta tai stabiilista sairaudesta osan 2 lopussa tehdyssä arvioinnissa
2. Asteen 2-3 keuhkotulehduksen puuttuminen

Poissulkemiskriteerit:

1. Vaihe IV NSCLC
2. Potilas, joka on altis parantavaan leikkaukseen tai samanaikaiseen kemosäteilyhoitoon
3. Sekasoluinen ja ei-pienisoluinen keuhkosyövän histologia
4. Potilaat, jotka ovat jo saaneet hoitoa paikallisesti edenneen NSCLC:n vuoksi
5. Hengenahdistus minimaalisen rasituksen tai hapentarpeen vuoksi
6. Viimeaikaiset sydäntapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana (iskeeminen tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta)
7. Pancoast kasvaimet
8. Aiempi altistuminen mille tahansa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineelle, mukaan lukien durvalumabi
9. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 4 viikon aikana, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
10. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

11. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana tai tulehdushäiriöt (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    2. Potilaat, joilla on Graven tauti, jotka eivät ole vaatineet systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana
    3. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    4. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (esim. psoriaasipotilaat, jotka eivät ole vaatineet systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana)
    5. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 2 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    6. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
12. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, mukaan lukien kaikki potilaat, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai krooninen hepatiitti B (positiivinen HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) tulos), hepatiitti C, ihmisen immuunikatovirus (HIV) (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet) tai tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset ja tuberkuloosin paikallisen käytännön mukainen testaus), psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantaisivat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus. [Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.]

13. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ
    4. Pinnallinen virtsarakon syöpä ilman merkkejä sairaudesta
14. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen

15. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

    1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
    2. Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
16. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.
17. Allogeenisen elinsiirron historia.
18. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms
19. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia

20. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-esilääkitys) Systeeminen steroidien antaminen, joka vaaditaan ennaltaehkäisynä kemoterapiasta ja/tai sädehoidosta aiheutuvien toksisuuksien ehkäisyyn tai hallitsemiseksi osana paikallisesti edenneen NSCLC:n hoitoa, on sallittu
21. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
22. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
23. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.