Durvalumab e inducción de quimioterapia seguida de durvalumab y radioterapia en NSCLC de gran volumen en estadio III (BRIDGE)

Criterios de inclusión

PARA LA PARTE 1 (QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN EN ASOCIACIÓN CON DURVALUMAB):

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, la Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
3. NSCLC documentado histológica o citológicamente, en localmente avanzado (Estadio III-v.8 IASLC)
4. Elegible para quimioterapia basada en platino (platino - pemetrexed para histología no escamosa y platino-vinorelbina para histología escamosa)

5. Pacientes no elegibles para cirugía y quimiorradiación para dosimetría que no cumplan con las siguientes limitaciones para órganos en riesgo (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Dosis pulmonar media total (Pulmón derecho+Pulmón izquierdo-GTV) < 20 Gy y/o
   • Pulmón V20 definido como porcentaje de parénquima normal que recibe 20 Gy o más (pulmón derecho+pulmón izquierdo-PTV) < 35 %
   • Corazón V45 <30 % y/o dosis cardíaca media <20 Gy

   Si se cumplen los criterios dosimétricos, otras condiciones clínicas para evitar la quimiorradiación concurrente son:

   • Compromiso supraclavicular bilateral
   • Afectación mediastínica y/o hiliar contralateral
   • Tumor primario > 7 cm o varios nódulos en diferentes lóbulos del mismo pulmón o adenopatías mediastínicas voluminosas.

   Cada paciente será discutido en un equipo multidisciplinario web entre los tres centros Cancer Core Europe [CCE] involucrados. Si se cumplen los criterios de dosimetría, el paciente no elegible para cirugía y quimiorradiación debido a otras condiciones clínicas será definido específicamente y confirmado por al menos 2 de 3 CCE

6. Requisitos de muestras tumorales: disponibilidad de un bloque de tejido tumoral archivado (o portaobjetos sin teñir para realizar una evaluación local de PDL1 siguiendo el procedimiento del protocolo)
7. Disposición del paciente a someterse a extracciones de sangre para proporcionar plasma y muestras de sangre para su análisis de acuerdo con los objetivos del estudio
8. Pacientes sin antecedentes de radioterapia previa. Los pacientes con radioterapia previa realizada en el tórax, incluida la radioterapia para el cáncer de mama, especialmente en los últimos 10 años, deben ser discutidos caso por caso en la Reunión del Equipo Multidisciplinario.
9. Esperanza de vida ≥12 semanas al inicio del tratamiento
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
12. Paciente dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

13. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (100000/mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
    • Función renal adecuada definida como niveles normales de creatinina sérica o aclaramiento de creatinina calculado (según Cockroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas): ≥60 ml/min para pacientes que reciben cisplatino ≥45 ml/min para pacientes que reciben carboplatino.
14. Peso corporal > 30 kg
15. Ausencia de hipersensibilidad grave conocida (≥ Grado 3) a cualquiera de los agentes quimioterapéuticos del estudio y/o a durvalumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

PARA LA PARTE 2 (RADIOTERAPIA CONCURRENTE CON DURVALUMAB):

1. Ausencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 junto con evidencia de reducción del tumor en la evaluación realizada al final de la parte 1. Si el grado de reducción del tumor será suficiente para considerar que el paciente es elegible para la parte 2, se discutirá en un equipo multidisciplinario web entre los centros de CCE involucrados.
2. Estado de rendimiento ECOG de 0 - 1
3. Ausencia de disnea de mínimos esfuerzos o requerimiento de oxígeno tras TC+D

4. Suficientes PFT realizadas después del último ciclo de CT+D:

   • FEV1 > 1L o ≥ 30%
   • DLCO > 30%

5. La dosimetría del paciente debe cumplir con las siguientes restricciones para órganos en riesgo (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Dosis máxima en médula espinal < 50 Gy
   • Dosis pulmonar media total (Pulmón derecho+Pulmón izquierdo-GTV) < 20 Gy/o
   • Pulmón V20 definido como porcentaje de parénquima normal que recibe 20 Gy o más (pulmón derecho+pulmón izquierdo-PTV) < 35 %
   • Corazón V45 <30 % y/o dosis cardíaca media <20 Gy
6. En caso de que se cumplieran los criterios dosimétricos antes de la parte 1, resolución confirmada de la(s) condición(es) clínica(s) que llevaron a la inegibilidad inicial. La resolución del cuadro clínico se discute en el equipo multidisciplinario, al menos 2 de 3 CCE deben estar de acuerdo.

PARA LA PARTE 3 (MANTENIMIENTO CON DURVALUMAB):

1. Evidencia de respuesta parcial o enfermedad estable en la evaluación realizada al final de la Parte 2
2. Ausencia de neumonitis grado 2-3

Criterio de exclusión:

1. CPCNP en estadio IV
2. Paciente susceptible de cirugía con intención curativa o quimiorradiación concurrente
3. Histología mixta de cáncer de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas
4. Pacientes que ya recibieron tratamiento para NSCLC localmente avanzado
5. Disnea de mínimo esfuerzo o requerimiento de oxígeno
6. Antecedentes médicos recientes de eventos cardíacos durante los últimos 6 meses (insuficiencia cardíaca isquémica o congestiva)
7. Tumores de Pancoast
8. Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, incluido durvalumab
9. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
10. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

11. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años o trastornos inflamatorios (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con enfermedad de Grave que no requirieron tratamiento sistémico en los últimos 2 años
    3. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    4. Cualquier afección crónica de la piel que no requiera tratamiento sistémico (p. pacientes con psoriasis que no requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años)
    5. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 2 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    6. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
12. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, infección activa o en curso, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene evidencia de o hepatitis B crónica (resultado de antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo), hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y TB pruebas de acuerdo con la práctica local), enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito. [Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.]

13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, p. cáncer de cuello uterino in situ
    4. Cáncer de vejiga superficial sin evidencia de enfermedad
14. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab

15. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
16. Procedimiento quirúrgico mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
17. Historia del trasplante alogénico de órganos.
18. Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
19. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

20. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg diarios de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografías computarizadas) Se permite la administración sistémica de esteroides requerida como profilaxis o para controlar las toxicidades derivadas de la quimioterapia y/o radioterapia administrada como parte de la terapia para NSCLC localmente avanzado
21. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
22. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
23. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.