Durvalumab a indukce chemoterapie následovaná durvalumabem a radioterapií u velkoobjemového stadia III NSCLC (BRIDGE)

Kritéria pro zařazení

PRO ČÁST 1 (INDUKČNÍ CHEMOTERAPIE VE SPOJENÍ S DURVALUMABEM):

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia
3. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný NSCLC, u lokálně pokročilého (stadie III-v.8 IASLC)
4. Vhodné pro chemoterapii na bázi platiny (platina - pemetrexed pro neskvamózní a platina-vinorelbin pro skvamózní histologii)

5. Pacienti nevhodní pro operaci a chemoradiaci pro dozimetrii, kteří nesplňují následující omezení pro ohrožené orgány (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 201):

   • Celková střední plicní dávka (pravá plíce+levá plíce-GTV) < 20 Gy a/nebo
   • Plíce V20 definované jako procento normálního parenchymu, který dostává 20 Gy nebo více (pravá plíce + levá plíce-PTV) < 35 %
   • Srdce V45 <30 % a/nebo střední srdeční dávka <20 Gy

   Pokud jsou splněna dozimetrická kritéria, další klinické podmínky pro zamezení souběžné chemoradiace jsou:

   • Oboustranné supraklavikulární postižení
   • Kontralaterální postižení mediastina a/nebo hil
   • Primární nádor > 7 cm nebo několik uzlů v různých lalocích stejných plic nebo objemných mediastinálních lymfatických uzlin.

   Každý pacient bude prodiskutován ve webovém multidisciplinárním týmu mezi všemi třemi zapojenými centry Cancer Core Europe [CCE]. Pokud jsou splněna dozimetrická kritéria, pacient, který není způsobilý k operaci a chemoradiaci z důvodu jiného klinického stavu (stavů), bude specificky definován a potvrzen alespoň 2 ze 3 CCE

6. Požadavky na vzorek nádoru: dostupnost archivovaného bloku nádorové tkáně (nebo neobarvených sklíček k provedení místního hodnocení PDL1 podle postupu protokolu)
7. Ochota pacienta podstoupit odběry krve za účelem poskytnutí vzorků plazmy a krve k analýze podle cílů studie
8. Pacienti bez předchozí radioterapie v anamnéze. Pacientky s předchozí radioterapií prováděnou na hrudník, včetně radioterapie pro karcinom prsu, zejména v posledních 10 letech, musí být projednány případ od případu na setkání multidisciplinárního týmu
9. Očekávaná délka života ≥12 týdnů na začátku léčby
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
12. Pacient ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

13. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500/mm3)
    • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (100 000/mm3)
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
    • Adekvátní funkce ledvin definovaná jako normální hladiny kreatininu v séru nebo vypočtená clearance kreatininu (podle Cockroft-Gaulta nebo 24hodinovým sběrem moči): ≥60 ml/min u pacienta užívajícího cisplatinu ≥45 ml/min u pacienta užívajícího karboplatinu.
14. Tělesná hmotnost > 30 Kg
15. Absence známé závažné přecitlivělosti (≥ stupeň 3) na kteroukoli ze studovaných chemoterapeutických látek a/nebo na durvalumab a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

PRO ČÁST 2 (RADIOTERAPIE SOUČASNĚ S DURVALUMABEM):

1. Absence progresivního onemocnění podle RECIST 1.1 spolu s důkazem zmenšení nádoru při hodnocení provedeném na konci části 1. Zda bude míra zmenšení nádoru dostatečná k tomu, aby bylo možné pacienta považovat za vhodného pro část 2, bude diskutováno ve webovém multidisciplinárním týmu mezi zapojenými centry CCE.
2. Stav výkonu ECOG 0 - 1
3. Absence dušnosti při minimální námaze nebo potřebě kyslíku po CT+D

4. Dostatečný počet PFT provedených po posledním cyklu CT+D:

   • FEV1 > 1 l nebo ≥ 30 %
   • DLCO > 30 %

5. Dozimetrie pacienta musí splňovat následující omezení pro ohrožené orgány (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Míšní maximální dávka < 50 Gy
   • Celková průměrná plicní dávka (pravá plíce + levá plíce-GTV) < 20 Gyand/nebo
   • Plíce V20 definované jako procento normálního parenchymu, který dostává 20 Gy nebo více (pravá plíce + levá plíce-PTV) < 35 %
   • Srdce V45 <30 % a/nebo střední srdeční dávka <20 Gy
6. V případě dozimetrických kritérií splněných před částí 1 potvrzené vymizení klinického stavu (stavů), které vedly k počáteční nečitelnosti. Řešení klinického stavu je diskutováno v multidisciplinárním týmu, musí souhlasit alespoň 2 ze 3 CCE.

PRO ČÁST 3 (ÚDRŽBA POMOCÍ DURVALUMAB):

1. Důkaz částečné odezvy nebo stabilního onemocnění při hodnocení provedeném na konci části 2
2. Absence pneumonitidy stupně 2-3

Kritéria vyloučení:

1. Stádium IV NSCLC
2. Pacient vhodný k chirurgickému zákroku s léčebným záměrem nebo souběžné chemoradiaci
3. Histologie smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic
4. Pacienti, kteří již byli léčeni lokálně pokročilým NSCLC
5. Dušnost při minimální námaze nebo potřebě kyslíku
6. Nedávná anamnéza srdečních příhod během posledních 6 měsíců (ischemické nebo městnavé srdeční selhání)
7. Pancoastové nádory
8. Před vystavením jakékoli anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátce, včetně durvalumabu
9. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
10. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitida, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s Graveovou chorobou nevyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let
    3. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    4. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu (např. pacienti s psoriázou nevyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech)
    5. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 2 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    6. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
12. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy, aktivní krvácivé diatézy, probíhající nebo aktivní infekce, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B (pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a TBC testování v souladu s místní praxí), psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas. [Vhodní jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.]

13. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
    4. Povrchová rakovina močového měchýře bez známek onemocnění
14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem

15. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
16. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku.
17. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
18. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms
19. Anamnéza aktivní primární imunodeficience

20. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně
    3. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace CT vyšetřením) Systémové podávání steroidů požadované jako profylaxe proti nebo ke zvládání toxicit vyplývajících z chemoterapie a/nebo radioterapie dodávané jako součást terapie lokálně pokročilého NSCLC je povoleno
21. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
23. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.