Durvalumab og kjemoterapi induksjon etterfulgt av Durvalumab og strålebehandling i stort volum stadium III NSCLC (BRIDGE)

Inklusjonskriterier

FOR DEL 1 (INDUKSJONSKEMOTERAPI I TILKNYTNING TIL DURVALUMAB):

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. EUs [EU] dataverndirektiv i EU) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder > 18 år ved studiestart
3. Histologisk eller cytologisk dokumentert NSCLC, i lokalt avansert (stadium III-v.8 IASLC)
4. Kvalifisert for platinabasert kjemoterapi (platina - pemetrexed for ikke-plateepitel og platina-vinorelbin for plateepitelhistologi)

5. Pasienter som ikke er kvalifisert for kirurgi og kjemoradiasjon for Dosimetri som ikke oppfyller følgende begrensninger for risikoorganer (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2017):

   • Total gjennomsnittlig lungedose (Høyre Lunge+Venstre Lunge-GTV) < 20 Gy og/eller
   • Lunge V20 definert som prosentandel av normalt parenkym som mottar 20 Gy eller mer (høyre lunge+venstre lunge-PTV) < 35 %
   • Hjerte V45 <30 % og/eller gjennomsnittlig hjertedose <20 Gy

   Hvis dosimetrikriteriene er oppfylt, er andre kliniske forhold for å unngå samtidig kjemoradiasjon:

   • Bilateral supraklavikulær involvering
   • Kontralateral mediastinal og/eller hilar involvering
   • Primærsvulst > 7 cm eller flere knuter i forskjellige lober i samme lunge eller voluminøse mediastinale lymfonoder.

   Hver pasient vil bli diskutert i et tverrfaglig nettteam blant alle de tre involverte Cancer Core Europe [CCE]-sentrene. Hvis dosimetrikriteriene er oppfylt, vil pasienten som ikke er kvalifisert for kirurgi og kjemoradiasjon på grunn av andre kliniske tilstand(er) bli spesifikt definert og bekreftet av minst 2 av 3 CCE

6. Krav til tumorprøver: tilgjengelighet av en arkivert tumorvevsblokk (eller ufargede lysbilder for å utføre lokal PDL1-vurdering etter protokollprosedyre)
7. Pasientens vilje til å ta blodprøver for å gi plasma- og blodprøver for analyse i henhold til studiens mål
8. Pasienter uten tidligere strålebehandling. Pasienter med tidligere strålebehandling utført mot thorax, inkludert strålebehandling for brystkreft, spesielt de siste 10 årene, må diskuteres sak til sak i Tverrfaglig teammøte
9. Forventet levealder ≥12 uker ved behandlingsstart
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    1. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Pasient som er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

13. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
    • Blodplateantall ≥100 x 109/L (100 000/mm3)
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med sin lege.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense
    • Adekvat nyrefunksjon definert som normale serumkreatininnivåer eller beregnet kreatininclearance (i henhold til Cockroft-Gault eller ved 24 timers urinsamling): ≥60 ml/min for pasient som får cisplatin ≥45 ml/min for pasient som får karboplatin.
14. Kroppsvekt > 30 kg
15. Fravær av en kjent alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor noen av studiens kjemoterapimidler og/eller overfor durvalumab og/eller overfor noen av deres hjelpestoffer.

FOR DEL 2 (RADIOTERAPI SAMTIDIG MED DURVALUMAB):

1. Fravær av progressiv sykdom av RECIST 1.1 sammen med bevis på tumorkrymping ved evalueringen utført på slutten av del 1. Hvorvidt graden av tumorkrymping vil være tilstrekkelig til å vurdere pasienten som kvalifisert for del 2, vil bli diskutert i et tverrfaglig nettteam blant involverte CCE-sentre.
2. ECOG-ytelsesstatus på 0 - 1
3. Fravær av dyspné med minimal anstrengelse eller oksygenbehov etter CT+D

4. Tilstrekkelig PFT utført etter siste syklus med CT+D:

   • FEV1 > 1L eller ≥ 30 %
   • DLCO > 30 %

5. Pasientens dosimetri må oppfylle følgende begrensninger for risikoorganer (Kong 2011, Marks 2010, De Ruysscher 2017, Marks 2010, Gagliardi 2010, Wang 2017, Antonia 2017, Kirkpatrick 2010):

   • Ryggmarg maksimal dose < 50 Gy
   • Total gjennomsnittlig lungedose (høyre lunge+venstre lunge-GTV) < 20 Gyand/eller
   • Lunge V20 definert som prosentandel av normalt parenkym som mottar 20 Gy eller mer (høyre lunge+venstre lunge-PTV) < 35 %
   • Hjerte V45 <30 % og/eller gjennomsnittlig hjertedose <20 Gy
6. I tilfelle av dosimetrikriterier oppfylt før del 1, bekreftet oppløsning av klinisk(e) tilstand(er) som førte til initial uleselighet. Løsningen av den kliniske tilstanden diskuteres i det tverrfaglige teamet, minst 2 av 3 CCE må være enige.

FOR DEL 3 (VEDLIKEHOLD MED DURVALUMAB):

1. Bevis på delvis respons eller stabil sykdom ved evalueringen utført på slutten av del 2
2. Fravær av grad 2-3 pneumonitt

Ekskluderingskriterier:

1. Stage IV NSCLC
2. Pasienten er mottakelig for kurativ intensjonskirurgi eller samtidig kjemoradiasjon
3. Blandet småcellet og ikke-småcellet lungekrefthistologi
4. Pasienter som allerede har mottatt behandling for lokalt avansert NSCLC
5. Dyspné med minimal anstrengelse eller oksygenbehov
6. Nylig medisinsk historie med hjertehendelser i løpet av de siste 6 månedene (iskemisk eller kongestiv hjertesvikt)
7. Pancoast-svulster
8. Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoffer, inkludert durvalumab
9. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden til en intervensjonsstudie
10. Eventuell samtidig kjemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

11. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
    2. Pasienter med Graves sykdom som ikke har trengt systemisk behandling de siste 2 årene
    3. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    4. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi (f. pasienter med psoriasis som ikke har trengt systemisk behandling de siste 2 årene)
    5. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 2 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    6. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
12. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser, pågående eller aktiv infeksjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha tegn på akutt. eller kronisk hepatitt B (positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB testing i tråd med lokal praksis), psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke. [Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.]

13. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    3. Adekvat behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
    4. Overfladisk blærekreft uten tegn på sykdom
14. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi

15. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

    1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
    2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
16. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesproduktet.
17. Historie om allogen organtransplantasjon.
18. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms
19. Anamnese med aktiv primær immunsvikt

20. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg daglig av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) Systemisk steroidadministrasjon som kreves som profylakse mot eller for å håndtere toksisiteter som oppstår fra kjemoterapi og/eller strålebehandling levert som en del av terapi for lokalt avansert NSCLC er tillatt
21. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
22. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
23. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.