一项针对健康志愿者和轻度哮喘患者的临床试验，以研究治疗哮喘的新药 (AZD4604)

纳入标准：

所有研究部分：

• 在任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。

• 女性受试者在筛选访视和进入研究中心时或在第 3 部分（第 -1 天或第 1 天访视）随机化之前的妊娠试验必须呈阴性，并且不得处于哺乳期。 无生育能力的女性，必须满足以下条件之一：

  • 绝经后定义为在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月或更长时间且促卵泡激素水平处于绝经后范围。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非双侧输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
• 男性受试者及其育龄女性 (WOCBP) 伴侣应该愿意使用高效的避孕措施，并且从给药的第一天到最后一剂研究药物 (IMP) 后的 3 个月内，应避免捐献精子或生育孩子).
• WOCBP 必须愿意从给药的第一天到最后一次 IMP 给药后至少 1 个月使用高效的避孕措施，例如导致低失败率的措施，即每年低于 1%。

仅限第 1a 部分、第 1b 部分和第 2 部分：

• 健康的男性和女性（包括 WOCBP）志愿者，年龄在 18 至 55 岁之间，具有适合插管或重复静脉穿刺的静脉。
• BMI 在 18 到 30 kg/m2 之间，体重至少 60 kg。

仅第 1a 部分和第 2 部分：

- 根据美国胸科学会 (ATS)/欧洲呼吸学会 (ERS) 标准，健康志愿者在筛选和随机访问时必须具有 FEV1 ≥ 年龄、身高、性别和种族预测值的 80%。

仅第 3 部分：

• 男性和女性（包括 WOCBP）轻度哮喘患者，年龄在 18 至 65 岁之间，有适合插管或重复静脉穿刺的静脉。
• BMI 在 18 到 35 kg/m2 之间，体重至少 60 kg。
• 在筛查访视前至少 6 个月医生诊断为轻度哮喘。
• 根据 ATS/ERS 标准，肺功能在筛选访视时和第 -1 天晨前服药时 FEV1 预测值≥ 70%。
• 在筛选访视时和第 3 天早上前剂量的相应时钟时间，FeNO ≥ 40 ppb。
• 必须根据当地指南提供最新的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗接种状态的证据。

排除标准：

所有研究部分：

• 任何临床重要疾病或病症的病史。
• 受试者感染的风险增加。
• 过去 10 年内有癌症病史，但皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或宫颈原位癌接受过治疗并认为已治愈。
• 提示免疫功能异常的病史。
• 在第一次接种前 30 天内接种过任何疫苗。
• 第 1 天体温 > 37.7°C。
• 胃肠道、肝脏或肾脏疾病的病史或存在。
• 任何临床上重要的疾病、医疗/外科手术或外伤在首次给予研究性医药产品 (IMP) 后的 4 周内。
• 筛选访问时和第 -1 天的高灵敏度 C 反应蛋白 > 正常值上限 (ULN)。
• 临床化学、血液学或尿液分析结果的任何临床重要异常。 考虑适当的种族调整当地血液学测量参考范围（如果可用）。
• 筛选访问时生命体征异常，仰卧休息 5 分钟后。
• 已知或疑似药物滥用史。
• 当前吸烟者或曾经吸烟或使用过尼古丁产品的人。
• 酗酒史或过量饮酒。
• 滥用药物或可替宁（尼古丁）的阳性筛查。
• 严重过敏/超敏反应史或持续的临床重要过敏/超敏反应史，或对与 AZD4604 具有相似化学结构或类别的药物的超敏反应史。
• 过量摄入含咖啡因的饮料或食物（如咖啡、茶、巧克力）。
• 在首次给予研究性医药产品前 3 周内使用过具有酶诱导特性的药物，例如圣约翰草。
• 筛选访问后 1 个月内的血浆捐献或筛选访问前 3 个月内任何献血/失血 > 500 mL。
• 在本研究中首次施用 IMP 后的 3 个月内已收到另一种新化学实体（定义为尚未批准上市的化合物）。
• 任何 AstraZeneca 或研究中心员工或其近亲的参与。
• 如果受试者有任何可能干扰研究数据解释的持续或最近的轻微医疗投诉，则受试者不应参与该研究。
• 无法可靠沟通的对象。
• 易受伤害的对象。
• 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常以及 12 导联心电图的任何临床重要异常可能会干扰 QTc 间期变化的解释，包括异常的 ST T 波形态，特别是在临床研究中协议 (CSP) 定义了原发性导线或左心室肥大。
• 计划在研究期间或末次服用 IMP 后 1 个月内怀孕的女性受试者。

仅限第 1a 部分、第 1b 部分和第 2 部分：

• 在筛选访视和第 1 天出现偏差的任何实验室值。
• 持续性或间歇性完全性束支传导阻滞 (BBB)、不完全性束支传导阻滞 (IBBB) 或室内传导延迟 (IVCD)，心电图间期从 QRS 波群开始到 J 点 (QRS) > 110 毫秒。
• 有医疗饮食限制或该网站无法满足的饮食限制的受试者。
• 在首次服用 IMP 之前的 2 周内使用过任何处方药或非处方药，如果药物的半衰期较长，则使用更长时间。
• 任何呼吸系统疾病的病史。
• 具有临床意义的过敏性鼻炎/花粉热或过敏反应病史。

仅第 3 部分：

• 哮喘症状加重并需要使用口服或静脉注射类固醇、抗生素、急诊就诊或住院。
• 在筛选访视和第 -1 天出现偏差的任何实验室值。 PI 可酌情重复异常值一次： (a) 丙氨酸氨基转移酶 > 1.25 × 正常上限 (ULN)； (b) 天冬氨酸氨基转移酶 > 1.25 × ULN； (c) 总胆红素 > 1.25 × ULN； (d) 肌酐 > ULN； (e) 筛选访视时中性粒细胞绝对计数 < 正常下限 (LLN)； (f) 绝对淋巴细胞计数 < 筛选访问时的 LLN； (g) 血红蛋白 < LLN
• 持续或间歇性完全 BBB、IBBB 或 IVCD，QRS > 110 ms。 IVCD 和 QRS 患者
• 筛选访问前使用以下药物：长效 β2 激动剂；哮喘生物制剂；吸入皮质类固醇 (ICS) > 500 μg/天的倍氯米松二丙酸酯或等效物；任何剂量的任何 ICS；用于治疗哮喘或呼吸道感染的口服或注射类固醇；鼻内类固醇;白三烯拮抗剂；黄嘌呤（不包括咖啡因）、抗胆碱能药或色甘酸盐；非抢救用的短效支气管扩张剂。