Una sperimentazione clinica su volontari sani e pazienti con asma lieve per indagare su un nuovo farmaco (AZD4604) per il trattamento dell'asma

Criterio di inclusione:

Tutte le parti di studio:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

• I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening e all'ammissione al Centro studi o prima della randomizzazione per la Parte 3 (giorno -1 o visita del giorno 1) e non devono essere in allattamento. Le donne in età non fertile devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale.
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube bilaterale.
• I soggetti di sesso maschile e le loro partner donne potenzialmente fertili (WOCBP) devono essere disposti a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e devono astenersi dal donare lo sperma o dalla procreazione di un figlio dal primo giorno di somministrazione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del medicinale sperimentale (IMP ).
• Il WOCBP deve essere disposto a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci dal primo giorno di somministrazione fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose di IMP, come misure che si traducano in un basso tasso di fallimento, cioè meno dell'1% all'anno.

Solo parte 1a, parte 1b e parte 2:

• Volontari sani di sesso maschile e femminile (incluso WOCBP) di età compresa tra 18 e 55 anni con vene idonee per l'incannulamento o la puntura venosa ripetuta.
• Avere un BMI compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 60 kg.

Solo Parte 1a e Parte 2:

- I volontari sani devono avere un FEV1 ≥ 80% del valore previsto per quanto riguarda età, altezza, sesso ed etnia alle visite di screening e di randomizzazione in conformità con i criteri dell'American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS).

Solo parte 3:

• Pazienti di sesso maschile e femminile (incluso WOCBP) con asma lieve di età compresa tra 18 e 65 anni con vene idonee per l'incannulamento o la puntura venosa ripetuta.
• Avere un BMI compreso tra 18 e 35 kg/m2 inclusi e pesare almeno 60 kg.
• Il medico ha diagnosticato asma lieve per almeno 6 mesi prima della visita di screening.
• Funzionalità polmonare ≥ 70% del predetto per FEV1 alla visita di screening E alla dose pre-mattutina Giorno -1, in accordo con i criteri ATS/ERS.
• Avere una FeNO di ≥ 40 ppb alla visita di screening e all'ora corrispondente della dose pre-mattutina del giorno 3.
• Deve avere prove dello stato di vaccinazione aggiornato contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) secondo le linee guida locali.

Criteri di esclusione:

Tutte le parti di studio:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante.
• Il soggetto ha un aumentato rischio di infezione.
• Storia di cancro negli ultimi 10 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice trattati e considerati guariti.
• Storia della malattia che suggerisce una funzione immunitaria anormale.
• Hanno ricevuto qualsiasi vaccino nei 30 giorni precedenti la prima dose.
• Ha una temperatura corporea > 37,7°C il Giorno-1.
• Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione del medicinale sperimentale (IMP).
• Proteina C-reattiva ad alta sensibilità > limite superiore della norma (ULN) alla visita di screening e al giorno -1.
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine. Considerare appropriati intervalli di riferimento locali corretti per l'etnia per le misurazioni ematologiche, se disponibili.
• Segni vitali anormali alla visita di screening, dopo 5 minuti di riposo supino.
• Storia nota o sospetta di abuso di droghe.
• Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina.
• Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol.
• Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina (nicotina).
• Anamnesi di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD4604.
• Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. Caffè, tè, cioccolato).
• Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione del medicinale sperimentale.
• Donazione di plasma entro un mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti la visita di screening.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla prima somministrazione di IMP in questo studio.
• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca o del Centro studi o dei loro parenti stretti.
• I soggetti non devono partecipare allo studio se hanno reclami medici minori in corso o recenti che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio.
• Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile.
• Soggetti vulnerabili.
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa la morfologia anomala dell'onda T ST, in particolare nello studio clinico protocollo (CSP) definito derivazione primaria o ipertrofia ventricolare sinistra.
• Soggetti di sesso femminile che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo dello studio o entro 1 mese dall'ultima dose di IMP.

Solo parte 1a, parte 1b e parte 2:

• Eventuali valori di laboratorio con le deviazioni alla visita di screening e al giorno 1.
• Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS al punto J (QRS) > 110 ms.
• Soggetti che hanno restrizioni dietetiche mediche o restrizioni dietetiche che il sito non è in grado di soddisfare.
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
• Storia di eventuali disturbi respiratori.
• Storia clinicamente significativa di rinite allergica/febbre da fieno o anafilassi.

Solo parte 3:

• Esacerbazione dei sintomi dell'asma e che richiedono l'uso di steroidi per via orale o endovenosa, antibiotici, visita di pronto soccorso o ricovero ospedaliero.
• Eventuali valori di laboratorio con le deviazioni alla Visita di Screening e al Giorno -1. I valori anomali possono essere ripetuti una volta a discrezione del PI: (a) alanina aminotransferasi > 1,25 × limite superiore della norma (ULN); (b) Aspartato aminotransferasi > 1,25 × ULN; (c) Bilirubina totale > 1,25 × ULN; (d) creatinina > ULN; (e) Conta assoluta dei neutrofili < limite inferiore della norma (LLN) alla visita di screening; (f) Conta assoluta dei linfociti < LLN alla visita di screening; (g) Emoglobina < LLN
• BBB, IBBB o IVCD completo persistente o intermittente con QRS > 110 ms. Pazienti con IVCD e QRS
• Uso dei seguenti medicinali prima della visita di screening: β2 agonisti a lunga durata d'azione; Biologici per l'asma; Corticosteroidi per via inalatoria (ICS) > 500 μg al giorno di beclometasone dipropionato o equivalente; Qualsiasi ICS a qualsiasi dose; Steroidi orali o iniettabili per il trattamento dell'asma o delle infezioni del tratto respiratorio; Steroidi intranasali; antagonisti dei leucotrieni; Xantine (esclusa la caffeina), anticolinergici o cromoglicato; Broncodilatatore a breve durata d'azione diverso da quello di salvataggio.