Een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten met milde astma om een ​​nieuw geneesmiddel (AZD4604) voor de behandeling van astma te onderzoeken

Inclusiecriteria:

Alle studieonderdelen:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.

• Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en bij opname in het studiecentrum of voorafgaand aan randomisatie voor deel 3 (bezoek op dag -1 of dag 1) en mogen geen borstvoeding geven. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en follikelstimulerende hormoonspiegels in het postmenopauzale bereik.
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar geen bilaterale afbinding van de eileiders.
• Mannelijke proefpersonen en hun vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)-partners moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken en dienen af ​​te zien van het doneren van sperma of het verwekken van een kind vanaf de eerste dag van dosering tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP). ).
• WOCBP moet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken vanaf de eerste dag van dosering tot ten minste 1 maand na de laatste dosis IMP, zoals maatregelen die resulteren in een laag faalpercentage, dwz minder dan 1% per jaar.

Alleen deel 1a, deel 1b en deel 2:

• Gezonde mannelijke en vrouwelijke (inclusief WOCBP) vrijwilligers van 18 tot 55 jaar met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
• Een BMI hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 60 kg wegen.

Alleen deel 1a en deel 2:

- Gezonde vrijwilligers moeten een FEV1 ≥ 80% hebben van de voorspelde waarde met betrekking tot leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit bij de screening- en randomisatiebezoeken in overeenstemming met de criteria van de American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS).

Alleen deel 3:

• Mannelijke en vrouwelijke (inclusief WOCBP) patiënten met milde astma in de leeftijd van 18 tot 65 jaar met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
• Een BMI hebben tussen de 18 en 35 kg/m2 en minimaal 60 kg wegen.
• De arts heeft gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek milde astma gediagnosticeerd.
• Longfunctie ≥ 70% voorspeld voor FEV1 bij het screeningsbezoek EN bij de ochtenddosis Dag -1, in overeenstemming met de ATS/ERS-criteria.
• Een FeNO van ≥ 40 ppb hebben tijdens het screeningsbezoek en op de overeenkomstige kloktijd van de pre-ochtenddosis op dag 3.
• Moet bewijs hebben van de actuele vaccinatiestatus van Coronavirus 2019 (COVID-19) volgens lokale richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

Alle studieonderdelen:

• Geschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening.
• Proefpersoon heeft een verhoogd risico op infectie.
• Voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen 10 jaar behalve basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de cervix behandeld en als genezen beschouwd.
• Ziektegeschiedenis die een abnormale immuunfunctie suggereert.
• In de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een vaccin hebben gekregen.
• Heeft een lichaamstemperatuur van > 37,7°C op dag 1.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen.
• Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP).
• Hooggevoelig C-reactief proteïne > bovengrens van normaal (ULN) bij screeningbezoek en op dag -1.
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek. Overweeg passende, op etniciteit aangepaste lokale referentiebereiken voor hematologische metingen, indien beschikbaar.
• Abnormale vitale functies bij het screeningsbezoek, na 5 minuten rugligging.
• Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik.
• Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol.
• Positief scherm voor misbruik van drugs of cotinine (nicotine).
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4604.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocolade).
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Plasmadonatie binnen één maand na het screeningsbezoek of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Heeft binnen 3 maanden na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing).
• Betrokkenheid van een werknemer van AstraZeneca of het studiecentrum of hun naaste familieleden.
• Proefpersonen dienen niet aan het onderzoek deel te nemen als ze aanhoudende of recente minder ernstige medische klachten hebben die de interpretatie van onderzoeksgegevens kunnen verstoren.
• Onderwerpen die niet betrouwbaar kunnen communiceren.
• Kwetsbare onderwerpen.
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het elektrocardiogram (ECG) in rust en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-leads ECG die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren, waaronder abnormale ST T-golfmorfologie, met name in de klinische studie protocol (CSP) gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie.
• Vrouwelijke proefpersonen die een zwangerschap plannen tijdens de onderzoeksperiode of binnen 1 maand na de laatste dosis IMP.

Alleen deel 1a, deel 1b en deel 2:

• Eventuele laboratoriumwaarden met de afwijkingen bij het screeningsbezoek en op dag 1.
• Aanhoudend of intermitterend volledig bundeltakblok (BBB), onvolledig bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het J-punt (QRS) > 110 ms.
• Proefpersonen met medische dieetbeperkingen of dieetbeperkingen waaraan de site niet kan voldoen.
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
• Geschiedenis van luchtwegaandoeningen.
• Klinisch significante voorgeschiedenis van allergische rhinitis/hooikoorts of anafylaxie.

Alleen deel 3:

• Exacerbatie van astmasymptomen en het gebruik van orale of intraveneuze steroïden, antibiotica, een bezoek aan een ongeval of een spoedeisende hulp of ziekenhuisopname vereist.
• Eventuele laboratoriumwaarden met de afwijkingen bij het screeningsbezoek en op dag -1. Abnormale waarden kunnen één keer worden herhaald naar goeddunken van de PI: (a) alanineaminotransferase > 1,25 × bovengrens van normaal (ULN); (b) Aspartaataminotransferase > 1,25 × ULN; (c) Totaal bilirubine > 1,25 × ULN; (d) Creatinine > ULN; (e)Absoluut aantal neutrofielen < ondergrens van normaal (LLN) bij het screeningsbezoek; (f) Absoluut aantal lymfocyten < LLN bij het screeningsbezoek; (g)Hemoglobine < LLN
• Aanhoudende of intermitterende volledige BBB, IBBB of IVCD met QRS > 110 ms. Patiënten met IVCD en QRS
• Gebruik van de volgende geneesmiddelen vóór het screeningsbezoek: Langwerkende β2-agonisten; Biologics voor astma; Inhalatiecorticosteroïden (ICS) > 500 μg beclometasondipropionaat of equivalent per dag; Elke ICS bij elke dosis; Orale of injecteerbare steroïden voor de behandeling van astma of luchtweginfectie; Intranasale steroïden; leukotrieenantagonisten; Xanthines (exclusief cafeïne), anticholinergica of cromoglycaat; Kortwerkende luchtwegverwijder anders dan voor redding.