MaaT013 作为 Ruxolitinib 难治性 GI-aGVHD 患者的补救疗法 (ARES)
评估 MaaT013 作为急性 GVHD 患者胃肠道受累、鲁索替尼难治性挽救疗法的疗效；多中心开放标签 III 期试验。
研究概览
详细说明
治疗急性 GVHD 的标准一线疗法涉及皮质类固醇，通常是甲基强的松龙，剂量为每天 2 mg/kg（Martin PJ R.J.，2012 年；Van Lint MT，1998 年）。 尽管有初始反应（约 60%），但只有不到一半的患者具有持久的完全反应，那些在初始反应后没有反应或进展的患者死亡率很高（Weisdorf D，1990；Alousi AM，2009；Bolanos-Meade J , 2014). 此外，长时间大剂量皮质类固醇 (CS) 暴露与有害并发症和长期发病率相关（Mohty M，2010）。
由于这些原因，人们对确定皮质类固醇耐药性 aGvHD 的有效疗法并改善结果非常感兴趣。
最近，在美国具有孤儿药地位的 ruxolitinib (Jakafi®) 根据研究 INCB 18424-271 (NCT02953678) 于 2019 年 5 月 24 日获得 FDA 的批准。 这项开放标签的单臂研究招募了 72 名 2-4 级 SR-aGvHD 患者，他们接受了 5 毫克（可能增加到 10 毫克）ruxolitinib b.d. 治疗。 在这 72 名患者中，有 49 名被纳入导致 FDA 授予市场授权的疗效评估中。 在这 49 名患者中，对于 2 级、3 级和 4 级 aGVHD 患者，28 天后的总体反应率（ORR-完全+非常好部分+部分反应）分别为 100%、40.7% 和 44.4%。 整个队列的 6 个月总生存 (OS) 估计值为 51.0%。
最近的 REACH2 3 期随机试验 (NCT02913261) 研究了 ruxolitinib 与皮质类固醇难治性急性 GVHD 患者的最佳可用疗法，进一步确定了 ruxolitinib 在治疗皮质类固醇难治性急性 GvHD 中的作用。 ruxolitinib 组第 28 天的 ORR 高于对照组（62% 对 39%；比值比，2.64；95%CI，1.65-4.22； P
MaaT013由法国里昂MaaT Pharma根据GMP要求生产的同种异体、全生态系统混合生物治疗性肠道菌群制成。 其自然环境中的肠道微生物群材料来自健康、经过严格审查和精选的捐赠者，遵循欧洲共识建议 (Cammarota 2016)，目的是最大限度地减少与临床研究的粪便材料移植 (FMT) 相关的风险。 因此，在捐赠之前，捐赠者会接受全面的医学评估和实验室筛查，包括 SARS-CoV-2 检测，以避免任何已知的污染风险。 MaaT013 作为灌肠剂给药。
MaaT013 在类固醇和 ruxolitinib 耐药的 aGVHD 患者中显示出有趣的结果，这些患者有肠道受累（第 28 天的 ORR 为 55%），第 6 个月和第 12 个月的 OS 分别为 47% 和 39%（Malard 2020），因此值得作为类固醇和JAK 抑制剂耐药的 GI-aGvHD 患者。 鉴于 ruxolitinib 不耐受患者缺乏批准的 3 线策略或 2 线策略，并且这些患者的预后极差，他们大多没有可行的治疗选择，因此提出了单臂开放标签设计。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Innsbruck、奥地利
- Medizinische Universität Innsbruck
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Linz、奥地利
- Ordensklinikum Linz Elisabethinen
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Berlin、德国
- Helios Klinikum Berlin-Buch
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Mannheim、德国
- Universitätsmedizin Mannheim
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Regensburg、德国
- Universitätsklinikum Regensburg
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Ulm、德国
- Universitätsklinik Ulm - Oberen Eselsberg
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Würzburg、德国
- Universitatsklinikum Wurzburg
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Ancona、意大利
- Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo
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Bologna、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
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Genova、意大利
- Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico - Ospedale Policlinico San Martino
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Milano、意大利
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano、意大利
- IRCCS Ospedale San Raffaele
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Reggio Calabria、意大利
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli
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Roma、意大利
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Torino、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Citta della Salute e della Scienza di Torino
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Udine、意大利
- Presidio Ospedaliero Universitario Santa Maria della Misericordia
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Brugge、比利时
- Algemeen Ziekenhuis Sint-Jan Brugge-Oostende - Campus Sint-Jan
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Brussel、比利时
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Brussels、比利时
- Cliniques Universitaires Saint-Luc
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Gent、比利时
- Universitair Ziekenhuis Gent
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Liège、比利时
- Centre Hospitalier Universitaire de Liege
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Amiens、法国
- Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie - Site Sud
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Angers、法国
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
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Caen、法国
- CHU de Caen
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Grenoble、法国
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Lille、法国
- CHRU Lille - Hôpital Claude Huriez
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Marseille、法国
- Institut Paoli Calmettes
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Montpellier、法国
- Hopital Lapeyronie
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Nice、法国
- Hôpital l'Archet
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Paris、法国
- APHP St Antoine
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Pessac、法国
- Hôpital Haut-Lévêque
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Pierre-Bénite、法国
- Centre Hospitalier Lyon-Sud
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Poitiers、法国
- Centre Hospitalier Universitaire De Poitiers
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Rennes、法国
- Hôpital Pontchaillou
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Saint-Priest-en-Jarez、法国
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
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Toulouse、法国
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
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Vandœuvre-lès-Nancy、法国
- Hopitaux de Brabois
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Barcelona、西班牙
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona、西班牙
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
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El Palmar、西班牙
- Hospital Clinico Universitario Virgen de La Arrixaca
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Granada、西班牙
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Murcia、西班牙
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
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Pamplona、西班牙
- Clinica Universidad de Navarra - Pamplona
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Salamanca、西班牙
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca - Hospital Clínico
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Santander、西班牙
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Sevilla、西班牙
- Instituto de Biomedicina de Sevilla
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Valencia、西班牙
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia、西班牙
- Hospital Universitari i Politècnic La Fe
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁
- Allo-HSCT 与任何类型的供体、干细胞来源、GVHD 预防或预处理方案。
- 根据 MAGIC 指南（= II 至 IV 级）伴有 GI 受累的急性 GvHD 发作，伴或不伴其他器官受累
- 对类固醇耐药且对芦可替尼耐药或对芦可替尼不耐受或对芦可替尼有禁忌症的患者：
排除标准：
- 已知对万古霉素或相应 SmPC 中列出的任何赋形剂过敏的患者
- 活动性 CMV 结肠炎患者
- 先前接受过除 CS 和 ruxolitinib 以外的其他系统性 aGvHD 治疗的患者。
- II-IV级超急性GvHD
- 重叠慢性 GvHD
- 需要快速撤除免疫抑制的复发/持续性恶性肿瘤。
- 根据主治医师的说法，活动性不受控制的感染
- 与潜在 GvHD 无关的严重器官功能障碍，包括：
胆汁淤积性疾病或未解决的肝脏静脉闭塞性疾病（定义为不能归因于 GvHD 和持续器官功能障碍的持续性胆红素异常）。
具有临床意义或不受控制的心脏病，包括不稳定型心绞痛、研究药物给药前 6 个月内的急性心肌梗死、纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、需要血管升压药或正性肌力药物支持的循环衰竭，或需要治疗的心律失常。
需要机械通气支持或 50% 氧气的具有临床意义的呼吸系统疾病。
- 当前或过去的静脉闭塞性疾病或其他无法控制的并发症，除非主办方另有书面同意。
- 中性粒细胞绝对计数
- 绝对血小板计数 < 10 000/µL。 允许使用血小板输注。
- IgG EBV 血清学阴性的患者。
- 目前或过去有中毒性巨结肠、肠梗阻或胃肠道穿孔的证据。
- 根据研究者的判断，任何会干扰完全参与研究的情况，包括服用研究药物和参加所需的研究访问；对受试者构成重大风险；或干扰研究数据的解释。
- 已知对海藻糖或麦芽糖糊精过敏或不耐受。
- 弱势患者，例如：未成年人、被剥夺自由的人、重症监护室中无法在干预前提供知情同意的人。
- 有生育能力的女性在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 有生育能力的女性应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育或在研究过程中避免生育性行为。 有生育能力的女性是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的女性。 从研究治疗的第一剂开始到研究结束，男性应同意放弃生育性行为。
- 可能干扰当前研究的主要终点的其他正在进行的干预方案。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MaaT013
给药途径：直肠（灌肠） 研究药物剂量：共灌肠 4 次： 第一周：
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MaaT013 由同种异体、全生态系统汇集的生物治疗性肠道微生物群组成
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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胃肠道-aGvHD 的 ORR
大体时间：第28天
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总体反应率（完全反应 + 很好的部分反应 + 部分反应）
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第28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性和耐受性
大体时间：第28天
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与 MaaT013 相关的 AE、治疗中出现的 AE (TEAE)、严重不良事件 (SAE)、死亡和实验室异常的发生率，使用美国国家癌症研究所 - AE 通用术语标准 (NCI-CTCAE) v5.0，以及从第 1 天到第 28 天的体检结果。
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第28天
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安全性和耐受性
大体时间：第 3 个月
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与 MaaT013 相关的 AE、治疗中出现的 AE (TEAE)、严重不良事件 (SAE)、死亡和实验室异常的发生率，使用国家癌症研究所 - AE 通用术语标准 (NCI-CTCAE) v5.0。
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第 3 个月
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安全性和耐受性
大体时间：第 12 个月
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SAE 的发生率和关键事件
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第 12 个月
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aGvHD ORR
大体时间：第 28 天、第 56 天和第 3 个月
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所有器官的 aGvHD 总体反应率（CR、VGPR 和 PR）
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第 28 天、第 56 天和第 3 个月
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GI aGvHD ORR
大体时间：第 56 天和第 3 个月
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GI aGvHD 总体缓解率（CR、VGPR 和 PR）
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第 56 天和第 3 个月
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最佳回应率
大体时间：直到第 3 个月
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GI 和整体 aGvHD 的 CR、VGPR 和 PR
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直到第 3 个月
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存活率
大体时间：月月12
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无进展生存期、无复发生存期、总生存期、无类固醇生存期、无免疫抑制生存期
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月月12
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反应持续时间
大体时间：第 12 个月
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D28 后的反应持续时间
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第 12 个月
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慢性 GvHD 发生率和严重程度
大体时间：第 12 个月
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慢性 GvHD 发生率和严重程度的百分比
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第 12 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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探索性终点
大体时间：第28天
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评估 MaaT013 对血液 GvHD 免疫标志物的影响
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第28天
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Florent Malard, MD, PhD、APHP
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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