MaaT013 en tant que thérapie de sauvetage chez les patients atteints de GI-aGVHD réfractaire au ruxolitinib (ARES)
Évaluation de l'efficacité de MaaT013 comme traitement de sauvetage chez les patients atteints de GVHD aiguë avec atteinte gastro-intestinale, réfractaires au ruxolitinib ; un essai multicentrique ouvert de phase III.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le traitement standard de première ligne pour le traitement de la GVHD aiguë implique des corticostéroïdes, généralement de la méthyl-prednisolone à une dose de 2 mg/kg par jour (Martin PJ R. J., 2012 ; Van Lint MT, 1998). Malgré les réponses initiales (environ 60 %), moins de la moitié des patients ont des réponses complètes durables, et les patients qui ne répondent pas ou progressent après une réponse initiale ont une mortalité élevée (Weisdorf D, 1990 ; Alousi AM, 2009 ; Bolanos-Meade J , 2014). De plus, l'exposition prolongée aux corticostéroïdes (CS) à forte dose est associée à des complications délétères et à une morbidité à long terme (Mohty M, 2010).
Pour ces raisons, il existe un grand intérêt à identifier des thérapies efficaces pour l'aGvHD résistante aux corticostéroïdes et à améliorer les résultats.
Récemment, le ruxolitinib (Jakafi®), qui a un statut de médicament orphelin aux États-Unis, a obtenu une approbation le 24 mai 2019 de la FDA sur la base de l'étude INCB 18424-271 (NCT02953678). Cette étude ouverte à un seul bras a recruté 72 patients atteints de SR-aGvHD de grade 2 à 4 qui ont été traités avec 5 mg (éventuellement augmenté à 10 mg) de ruxolitinib b.d. Sur les 72 patients, 49 ont été inclus dans l'évaluation d'efficacité qui a conduit la FDA à accorder l'autorisation de mise sur le marché. Sur ces 49 patients, le taux de réponse globale (ORR - Complète + Très bonnes réponses partielles + partielles) après 28 jours était de 100 %, 40,7 % et 44,4 % pour les patients atteints d'aGVHD de grade 2, 3 et 4, respectivement. L'estimation de la survie globale (SG) à 6 mois était de 51,0 % pour l'ensemble de la cohorte.
L'essai randomisé de phase 3 REACH2 le plus récent (NCT02913261) étudiant le ruxolitinib par rapport au meilleur traitement disponible chez les patients atteints de GVHD aiguë réfractaire aux corticostéroïdes a établi le rôle du ruxolitinib dans le traitement de la GvHD aiguë réfractaire aux corticostéroïdes. Le TRG au jour 28 était plus élevé dans le groupe ruxolitinib que dans le groupe témoin (62 % contre 39 % ; rapport des cotes, 2,64 ; IC à 95 %, 1,65-4,22 ; P
MaaT013 est composé de microbiote intestinal biothérapeutique allogénique, regroupant un écosystème complet, fabriqué par MaaT Pharma à Lyon, en France, conformément aux exigences GMP. Le matériel du microbiote intestinal dans son environnement naturel est issu de donneurs sains, strictement contrôlés et sélectionnés, conformément aux recommandations du consensus européen (Cammarota 2016) dans le but de minimiser le risque associé aux greffes de matières fécales (FMT) pour la recherche clinique. Ainsi, avant le don, les donneurs subissent une évaluation médicale approfondie et un dépistage en laboratoire, y compris la détection du SRAS-CoV-2, pour éviter tout risque de contamination connu. MaaT013 est administré en lavement.
MaaT013 a montré des résultats intéressants chez les patients atteints d'aGVHD résistants aux stéroïdes et au ruxolitinib avec une atteinte intestinale (ORR de 55 % à J28) et une SG de 47 % et 39 % à 6 et 12 mois respectivement (Malard 2020). Patients GI-aGvHD résistants aux inhibiteurs de JAK. Compte tenu de l'absence d'une stratégie approuvée de 3ème ligne ou de stratégie de 2ème ligne chez les patients intolérants au ruxolitinib et du pronostic extrêmement sombre de ces patients, qui se retrouvent pour la plupart sans option thérapeutique viable, un schéma ouvert à un seul bras a été proposé.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: MaaT Pharma
- Numéro de téléphone: +0033663590186
- E-mail: eplantamura@maat-pharma.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Mélanie Tilte
- E-mail: mtilte@maat-pharma.com
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne
- Recrutement
- HELIOS Klinikum Berlin-Buch
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Contact:
- Judith Niederland, MD
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Mannheim, Allemagne
- Recrutement
- Universitätsmedizin Mannheim
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Contact:
- Daniela Heidenreich
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Regensburg, Allemagne
- Recrutement
- Universitätsklinikum Regensburg
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Contact:
- Hendrik Poeck, MD, PhD
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Ulm, Allemagne
- Recrutement
- Universitätsklinik Ulm - Oberen Eselsberg
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Contact:
- Verena Wais, MD
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Brugge, Belgique
- Recrutement
- Algemeen Ziekenhuis Sint-Jan Brugge-Oostende - Campus Sint-Jan
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Contact:
- Alexander Schauwlieghe, MD
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Brussel, Belgique
- Recrutement
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Contact:
- Ann De Becker, MD
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Gent, Belgique
- Recrutement
- Universitair Ziekenhuis Gent
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Contact:
- Tessa Kerre, MD
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Liège, Belgique
- Recrutement
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège
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Contact:
- Evelyne Willems, MD
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Barcelona, Espagne
- Recrutement
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Contact:
- Irene Garcia-Cadenas
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Barcelona, Espagne
- Recrutement
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
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Contact:
- Annalisa Paviglianiti, MD
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El Palmar, Espagne
- Recrutement
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Contact:
- Andres Sanchez Salinas, MD
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Granada, Espagne
- Recrutement
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Contact:
- Manuel Jurado Chacon
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Madrid, Espagne
- Recrutement
- Hospital Universitario La Paz
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Contact:
- Karem Humala, MD
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Madrid, Espagne
- Recrutement
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Contact:
- Javier Lopez Jiménez, MD
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Murcia, Espagne
- Recrutement
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
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Contact:
- Oriana Lopez Godino, MD
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Pamplona, Espagne
- Recrutement
- Clinica Universidad de Navarra - Pamplona
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Contact:
- Jose Rifon Roca, MD
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Salamanca, Espagne
- Recrutement
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca - Hospital Clínico
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Contact:
- Lucia Lopez-Corral
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Santander, Espagne
- Recrutement
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla
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Contact:
- Maria Arancha Bermudez
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Sevilla, Espagne
- Recrutement
- Instituto de Biomedicina de Sevilla
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Contact:
- Jose Antonio Perez Simon
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Valencia, Espagne
- Recrutement
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Contact:
- Carlos Solano Vercet, MD
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Valencia, Espagne
- Recrutement
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe
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Contact:
- Jaime Sanz
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Amiens, France
- Recrutement
- Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie - Site Sud
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Contact:
- Amandine Charbonnier, MD
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Angers, France
- Recrutement
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
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Contact:
- Sylvie François
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Caen, France
- Recrutement
- CHU de Caen
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Contact:
- Sylvain CHANTEPIE, MD
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Grenoble, France
- Recrutement
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Contact:
- Martin Carré, MD
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Montpellier, France
- Recrutement
- Hopital Lapeyronie
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Contact:
- Jean-Jacques Tudesq, MD
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Nice, France
- Recrutement
- Hôpital l'Archet
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Contact:
- Michael Loschi
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Paris, France
- Recrutement
- APHP St Antoine
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Contact:
- Florent Malard, Dr
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Chercheur principal:
- FLORENT MALARD
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Pessac, France
- Recrutement
- Hôpital Haut-Lévêque
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Contact:
- Clémence Médiavilla
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Pierre-Bénite, France
- Recrutement
- Centre Hospitalier Lyon-Sud
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Contact:
- Hélène Labussière-Wallet
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Poitiers, France
- Recrutement
- Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
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Contact:
- Déborah Desmier
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Rennes, France
- Recrutement
- Hôpital Pontchaillou
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Contact:
- Marc Bernard
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Saint-Priest-en-Jarez, France
- Recrutement
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
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Contact:
- Jérôme Cornillon, MD
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Toulouse, France
- Recrutement
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
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Contact:
- Anne Huynh, MD
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Vandœuvre-lès-Nancy, France
- Recrutement
- Hôpitaux de Brabois
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Contact:
- Marie-Thérèse Rubio
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Ancona, Italie
- Recrutement
- Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo
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Contact:
- Attilio Olivieri, MD
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Bologna, Italie
- Recrutement
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
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Contact:
- Francesca Bonifazi, MD
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Milano, Italie
- Recrutement
- IRCCS Ospedale San Raffaele
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Contact:
- Fabio Ciceri, MD
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Reggio Calabria, Italie
- Recrutement
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli
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Contact:
- Massimo Martino, MD
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Udine, Italie
- Recrutement
- Presidio Ospedaliero Universitario Santa Maria della Misericordia
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Contact:
- Francesca Patriarca, MD
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Innsbruck, L'Autriche
- Recrutement
- Medizinische Universität Innsbruck
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Contact:
- Jakob Rudzki, MD
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Linz, L'Autriche
- Recrutement
- Ordensklinikum Linz Elisabethinen
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Contact:
- Johannes Clausen, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 18 ans
- Allo-HSCT avec tout type de donneur, source de cellules souches, prophylaxie GVHD ou régime de conditionnement.
- Épisode aigu de GvHD avec atteinte gastro-intestinale selon les directives MAGIC (= grades II à IV), avec ou sans atteinte d'autres organes
- Patients résistants aux stéroïdes ET soit résistants OU présentant une intolérance au ruxolitinib OU présentant une contre-indication au ruxolitinib :
Critère d'exclusion:
- Patients présentant une hypersensibilité connue à la vancomycine ou à l'un des excipients mentionnés dans le RCP correspondant
- Patients atteints de colite à CMV active
- Patients ayant déjà reçu d'autres lignes de traitement systémique de l'aGvHD autres que la césarienne et le ruxolitinib.
- GvHD hyperaiguë de grade II-IV
- Chevauchement GvHD chronique
- Malignité récidivante/persistante nécessitant un arrêt rapide de l'immunosuppression.
- Infection active non contrôlée selon le médecin traitant
- Dysfonctionnement organique grave non lié à la GvHD sous-jacente, notamment :
Troubles cholestatiques ou maladie veino-occlusive du foie non résolue (définie comme des anomalies persistantes de la bilirubine non attribuables à la GvHD et un dysfonctionnement organique en cours).
Maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, collapsus circulatoire nécessitant un vasopresseur ou un soutien inotrope, ou arythmie nécessitant un traitement.
Maladie respiratoire cliniquement significative nécessitant une ventilation mécanique ou 50 % d'oxygène.
- Maladie veino-occlusive actuelle ou passée ou autre complication non contrôlée, sauf accord écrit contraire du promoteur.
- Nombre absolu de neutrophiles
- Numération plaquettaire absolue < 10 000/µL. L'utilisation de la perfusion de plaquettes est autorisée.
- Patient avec sérologie IgG EBV négative.
- Preuve actuelle ou passée de mégacôlon toxique, d'occlusion intestinale ou de perforation gastro-intestinale.
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude, y compris l'administration du médicament à l'étude et la participation aux visites d'étude requises ; présenter un risque important pour le sujet ; ou interférer avec l'interprétation des données de l'étude.
- Allergie ou intolérance connue au tréhalose ou à la maltodextrine.
- Patients vulnérables tels que : mineurs, personnes privées de liberté, personnes en unité de soins intensifs incapables de fournir un consentement éclairé avant l'intervention.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité sexuelle procréatrice pendant la durée de l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de toute activité sexuelle procréative à partir de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin de l'étude.
- Autre protocole interventionnel en cours qui pourrait interférer avec le critère d'évaluation principal de l'étude actuelle.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: MaaT013
Voie d'administration : rectale (lavement) Dose du médicament à l'étude : 4 lavements au total : Semaine 1:
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MaaT013 est composé de microbiote intestinal biothérapeutique allogénique, regroupant l'ensemble de l'écosystème
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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ORR de gastro-intestinal-aGvHD
Délai: Jour 28
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Taux de réponse global (réponse complète + très bonne réponse partielle + réponse partielle)
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Jour 28
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Sécurité et tolérance
Délai: Jour 28
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Incidence des EI, des EI apparus sous traitement (TEAE), des événements indésirables graves (EIG), des décès et des anomalies de laboratoire liés à MaaT013, en utilisant les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les AE (NCI-CTCAE) v5.0., et résultats de l'examen physique de J1 à J28.
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Jour 28
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Sécurité et tolérance
Délai: Mois 3
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Incidence des EI, des EI apparus sous traitement (TEAE), des événements indésirables graves (EIG), des décès et des anomalies de laboratoire liés à MaaT013, en utilisant les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les AE (NCI-CTCAE) v5.0.
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Mois 3
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Sécurité et tolérance
Délai: Mois 12
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incidence des EIG et événements clés
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Mois 12
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aGvHD ORR
Délai: Jour 28, Jour 56 et Mois 3
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Taux de réponse globale aGvHD (RC, VGPR et PR) pour tous les organes
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Jour 28, Jour 56 et Mois 3
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GI aGvHD ORR
Délai: Jour 56 et Mois 3
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Taux de réponse globale GI aGvHD (RC, VGPR et PR)
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Jour 56 et Mois 3
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Meilleurs taux de réponse
Délai: jusqu'au mois 3
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CR, VGPR et PR pour GI et aGvHD globale
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jusqu'au mois 3
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Taux de survie
Délai: Mois et Mois12
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Survie sans progression, survie sans rechute, survie globale, survie sans stéroïdes, survie sans immunosuppression
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Mois et Mois12
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Durée de la réponse
Délai: Mois 12
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Durée de réponse après J28
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Mois 12
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incidence et gravité de la GvHD chronique
Délai: Mois 12
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Pourcentage d'incidence et de gravité de la GvHD chronique
|
Mois 12
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Point final exploratoire
Délai: Jour 28
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Évaluation de l'impact de MaaT013 sur les marqueurs immunitaires sanguins de la GvHD
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Jour 28
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Florent Malard, MD, PhD, APHP
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- MPOH06
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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