MaaT013 como terapia de rescate en pacientes con GI-aGVHD refractarios a ruxolitinib (ARES)
Evaluación de la eficacia de MaaT013 como terapia de rescate en pacientes con EICH aguda con compromiso gastrointestinal, refractarios a ruxolitinib; un ensayo multicéntrico abierto de fase III.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El tratamiento estándar de primera línea para el tratamiento de la GVHD aguda incluye corticoesteroides, por lo general metilprednisolona en una dosis de 2 mg/kg por día (Martin PJ R. J., 2012; Van Lint MT, 1998). A pesar de las respuestas iniciales (alrededor del 60%), menos de la mitad de los pacientes tienen respuestas completas duraderas y aquellos pacientes que no responden o progresan después de una respuesta inicial tienen una alta mortalidad (Weisdorf D, 1990; Alousi AM, 2009; Bolanos-Meade J , 2014). Además, la exposición prolongada a dosis altas de corticosteroides (CS) se relaciona con complicaciones nocivas y morbilidad a largo plazo (Mohty M, 2010).
Por estas razones, existe un gran interés en identificar terapias efectivas para la aGvHD resistente a los corticosteroides y mejorar los resultados.
Recientemente, ruxolitinib (Jakafi®), que tiene el estatus de medicamento huérfano en los EE. UU., recibió una aprobación el 24 de mayo de 2019 de la FDA según el estudio INCB 18424-271 (NCT02953678). Este estudio abierto de un solo brazo inscribió a 72 pacientes con SR-aGvHD de grado 2-4 que fueron tratados con 5 mg (posiblemente aumentados a 10 mg) de ruxolitinib dos veces al día. De los 72 pacientes, 49 fueron incluidos en la evaluación de eficacia que llevó a la FDA a otorgar la autorización de comercialización. De estos 49 pacientes, la tasa de respuesta general (ORR - respuestas completas + muy buenas parciales + parciales) después de 28 días fue del 100 %, 40,7 % y 44,4 % para pacientes con aGVHD de grado 2, grado 3 y grado 4, respectivamente. La estimación de supervivencia general (SG) a los 6 meses fue del 51,0 % para toda la cohorte.
El ensayo aleatorizado de fase 3 REACH2 más reciente (NCT02913261) que investigó ruxolitinib versus la mejor terapia disponible en pacientes con EICH aguda refractaria a los corticosteroides ha establecido aún más el papel de ruxolitinib en el tratamiento de la EICH aguda refractaria a los corticosteroides. La ORR en el día 28 fue mayor en el grupo de ruxolitinib que en el grupo de control (62 % frente a 39 %; razón de probabilidad, 2,64; IC del 95 %, 1,65-4,22; PAG
MaaT013 está hecho de microbiota intestinal bioterapéutica agrupada de ecosistema completo alogénica fabricada por MaaT Pharma en Lyon, Francia, de acuerdo con los requisitos de GMP. El material de microbiota intestinal en su entorno natural procede de donantes sanos, estrictamente examinados y seleccionados, siguiendo las recomendaciones del consenso europeo (Cammarota 2016) con el fin de minimizar el riesgo asociado a los trasplantes de materia fecal (FMT) para la investigación clínica. Por lo tanto, antes de la donación, los donantes se someten a una evaluación médica exhaustiva y un examen de laboratorio que incluye la detección de SARS-CoV-2, para evitar cualquier riesgo de contaminación conocido. MaaT013 se administra como un enema.
MaaT013 mostró resultados interesantes en pacientes con aGVHD resistente a esteroides y ruxolitinib con afectación intestinal (55 % ORR en D28) y 47 % y 39 % de SG a los 6 y 12 meses respectivamente (Malard 2020), por lo que se justifica que se pruebe como terapia de rescate en esteroides y Pacientes con GI-aGvHD resistentes a los inhibidores de JAK. Dada la ausencia de una estrategia de 3ra línea o una estrategia de 2da línea aprobada en pacientes intolerantes a ruxolitinib y el pronóstico extremadamente pobre de estos pacientes, que en su mayoría se quedan sin una opción terapéutica viable, se propuso un diseño abierto de un solo brazo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania
- Helios Klinikum Berlin-Buch
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Mannheim, Alemania
- Universitätsmedizin Mannheim
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Regensburg, Alemania
- Universitätsklinikum Regensburg
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Ulm, Alemania
- Universitätsklinik Ulm - Oberen Eselsberg
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Würzburg, Alemania
- Universitatsklinikum Wurzburg
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Innsbruck, Austria
- Medizinische Universitat Innsbruck
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Linz, Austria
- Ordensklinikum Linz Elisabethinen
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Brugge, Bélgica
- Algemeen Ziekenhuis Sint-Jan Brugge-Oostende - Campus Sint-Jan
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Brussel, Bélgica
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Brussels, Bélgica
- Cliniques Universitaires Saint-luc
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Gent, Bélgica
- Universitair Ziekenhuis Gent
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Liège, Bélgica
- Centre hospitalier universitaire de Liege
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Barcelona, España
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, España
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
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El Palmar, España
- Hospital Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Granada, España
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Madrid, España
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid, España
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Murcia, España
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
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Pamplona, España
- Clinica Universidad de Navarra - Pamplona
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Salamanca, España
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca - Hospital Clínico
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Santander, España
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Sevilla, España
- Instituto de Biomedicina de Sevilla
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Valencia, España
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, España
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe
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Amiens, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie - Site Sud
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Angers, Francia
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
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Caen, Francia
- CHU de Caen
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Grenoble, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Lille, Francia
- CHRU Lille - Hôpital Claude Huriez
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Marseille, Francia
- Institut Paoli Calmettes
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Montpellier, Francia
- Hopital Lapeyronie
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Nice, Francia
- Hôpital l'Archet
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Paris, Francia
- APHP St Antoine
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Pessac, Francia
- Hôpital Haut-Lévêque
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Pierre-Bénite, Francia
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Poitiers, Francia
- Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
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Rennes, Francia
- Hopital Pontchaillou
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Saint-Priest-en-Jarez, Francia
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
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Toulouse, Francia
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
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Vandœuvre-lès-Nancy, Francia
- Hopitaux de Brabois
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Ancona, Italia
- Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo
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Bologna, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
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Genova, Italia
- Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico - Ospedale Policlinico San Martino
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Milano, Italia
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano, Italia
- IRCCS Ospedale San Raffaele
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Reggio Calabria, Italia
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli
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Roma, Italia
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Torino, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino
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Udine, Italia
- Presidio Ospedaliero Universitario Santa Maria della Misericordia
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años
- Alo-HSCT con cualquier tipo de donante, fuente de células madre, profilaxis de GVHD o régimen de acondicionamiento.
- Episodio agudo de EICH con afectación GI según las directrices MAGIC (= grados II a IV), con o sin afectación de otros órganos
- Pacientes resistentes a los esteroides Y resistentes a O con intolerancia a ruxolitinib O con contraindicación para ruxolitinib:
Criterio de exclusión:
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a la vancomicina o a alguno de los excipientes incluidos en la ficha técnica correspondiente
- Pacientes con colitis por CMV activa
- Pacientes que habían recibido previamente otras líneas de tratamiento sistémico de aGvHD distintas de CS y ruxolitinib.
- EICH hiperaguda de grado II-IV
- Superposición de EICH crónica
- Neoplasia maligna recidivante/persistente que requiere retirada rápida de la inmunosupresión.
- Infección activa no controlada según el médico tratante
- Disfunción orgánica grave no relacionada con la EICH subyacente, que incluye:
Trastornos colestásicos o enfermedad venooclusiva del hígado no resuelta (definida como anomalías persistentes de la bilirrubina no atribuibles a la EICH y disfunción orgánica en curso).
Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de la administración del fármaco del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, colapso circulatorio que requiere soporte vasopresor o inotrópico, o arritmia que requiere terapia.
Enfermedad respiratoria clínicamente significativa que requiere soporte de ventilación mecánica u oxígeno al 50%.
- Enfermedad venooclusiva actual o pasada u otra complicación no controlada, a menos que el patrocinador acuerde lo contrario por escrito.
- Recuento absoluto de neutrófilos
- Recuento absoluto de plaquetas < 10 000/µL. Se permite el uso de infusión de plaquetas.
- Paciente con serología IgG EBV negativa.
- Evidencia actual o pasada de megacolon tóxico, obstrucción intestinal o perforación gastrointestinal.
- Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la plena participación en el estudio, incluida la administración del fármaco del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; representar un riesgo significativo para el sujeto; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
- Alergia o intolerancia conocida a la trehalosa o maltodextrina.
- Pacientes vulnerables como: menores de edad, personas privadas de libertad, personas en Unidad de Cuidados Intensivos que no puedan dar su consentimiento informado previo a la intervención.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad sexual procreativa durante el curso del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año. Los hombres deben aceptar abstenerse de la actividad sexual reproductiva desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta el final del estudio.
- Otro protocolo de intervención en curso que podría interferir con el criterio principal de valoración del estudio actual.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: MaaT013
Vía de administración: rectal (enema) Dosis del fármaco del estudio: 4 enemas en total: Semana 1:
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MaaT013 está hecho de microbiota intestinal bioterapéutica agrupada alogénica y de ecosistema completo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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ORR de aGvHD gastrointestinal
Periodo de tiempo: Día 28
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Tasa de respuesta general (Respuesta completa + Muy buena respuesta parcial + Respuesta parcial)
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Día 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Día 28
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Incidencia de EA, EA emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE), muertes y anomalías de laboratorio relacionadas con MaaT013, utilizando los Criterios de Terminología Común para EA del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0., y resultados del examen físico desde D1 hasta el día 28.
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Día 28
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Seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Mes 3
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Incidencia de EA, EA emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE), muertes y anomalías de laboratorio relacionadas con MaaT013, utilizando los Criterios de Terminología Común para EA del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0.
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Mes 3
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Seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Mes 12
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incidencia de SAE y eventos clave
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Mes 12
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TRO de aGvHD
Periodo de tiempo: Día 28, Día 56 y Mes 3
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tasa de respuesta general aGvHD (CR, VGPR y PR) para todos los órganos
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Día 28, Día 56 y Mes 3
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TRO de GvHD GI
Periodo de tiempo: Día 56 y Mes 3
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Tasa de respuesta general de GI aGvHD (CR, VGPR y PR)
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Día 56 y Mes 3
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Las mejores tasas de respuesta
Periodo de tiempo: hasta el mes 3
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CR, VGPR y PR para GI y aGvHD en general
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hasta el mes 3
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Tasas de supervivencia
Periodo de tiempo: Mes y Mes12
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Supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de recaídas, supervivencia general, supervivencia libre de esteroides, supervivencia libre de inmunosupresión
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Mes y Mes12
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Mes 12
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Duración de la respuesta después de D28
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Mes 12
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Incidencia y gravedad de la EICH crónica
Periodo de tiempo: Mes 12
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Porcentaje de incidencia y gravedad de la EICH crónica
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Mes 12
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Punto final exploratorio
Periodo de tiempo: Día 28
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Evaluación del impacto de MaaT013 en los marcadores inmunitarios de EICH en sangre
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Día 28
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Florent Malard, MD, PhD, APHP
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MPOH06
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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Ensayos clínicos sobre MaaT013
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