MaaT013 jako záchranná terapie u pacientů s GI-aGVHD refrakterními na ruxolitinib (ARES)
Hodnocení účinnosti MaaT013 jako záchranné terapie u pacientů s akutní GVHD s gastrointestinálním postižením, refrakterních na ruxolitinib; multicentrická otevřená zkouška fáze III.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Standardní terapie první volby pro léčbu akutní GVHD zahrnuje kortikosteroidy, obvykle methyl-prednisolon v dávce 2 mg/kg denně (Martin PJ R. J., 2012; Van Lint MT, 1998). Navzdory počátečním odpovědím (kolem 60 %) má méně než polovina pacientů trvalé úplné odpovědi a ti pacienti, kteří nereagují nebo progredují po počáteční odpovědi, mají vysokou mortalitu (Weisdorf D, 1990; Alousi AM, 2009; Bolanos-Meade J , 2014). Navíc dlouhodobé vystavení vysokým dávkám kortikosteroidů (CS) je spojeno se škodlivými komplikacemi a dlouhodobou morbiditou (Mohty M, 2010).
Z těchto důvodů je velký zájem o identifikaci účinných terapií pro aGvHD rezistentní na kortikosteroidy a zlepšení výsledků.
Nedávno byl ruxolitinib (Jakafi®), který má v USA status Orphan Drug, schválen dne 24. května 2019 od FDA na základě studie INCB 18424-271 (NCT02953678). Tato otevřená jednoramenná studie zahrnovala 72 pacientů se SR-aGvHD stupně 2-4, kteří byli léčeni 5 mg (možná zvýšením na 10 mg) ruxolitinibem b.d. Ze 72 pacientů bylo 49 zahrnuto do hodnocení účinnosti, které vedlo FDA k udělení registrace. Z těchto 49 pacientů byla celková míra odpovědi (ORR – úplná + velmi dobrá částečná + částečná odpověď) po 28 dnech 100 %, 40,7 % a 44,4 % u pacientů s aGVHD 2. stupně, 3. stupně a 4. stupně. Odhad celkového přežití (OS) po 6 měsících byl 51,0 % pro celou kohortu.
Novější randomizovaná studie REACH2 fáze 3 (NCT02913261) zkoumající ruxolitinib versus nejlepší dostupná terapie u pacientů s akutní GVHD refrakterní na kortikosteroidy dále potvrdila roli ruxolitinibu v léčbě akutní GvHD refrakterní na kortikosteroidy. ORR v den 28 byla vyšší u ruxolitinibu než v kontrolní skupině (62 % versus 39 %; poměr šancí, 2,64; 95 % CI, 1,65-4,22; P
MaaT013 je vyrobena z alogenní bioterapeutické střevní mikroflóry s plným ekosystémem vyráběné společností MaaT Pharma v Lyonu ve Francii podle požadavků GMP. Materiál střevní mikroflóry ve svém přirozeném prostředí pochází od zdravých, přísně prověřených a vybraných dárců v souladu s doporučeními evropského konsenzu (Cammarota 2016) s cílem minimalizovat riziko spojené s transplantacemi fekálního materiálu (FMT) pro klinický výzkum. Před darováním tedy dárci podstoupí důkladné lékařské vyšetření a laboratorní vyšetření včetně detekce SARS-CoV-2, aby se předešlo jakémukoli známému riziku kontaminace. MaaT013 se podává jako klystýr.
MaaT013 vykázala zajímavé výsledky u pacientů s aGVHD rezistentních na steroidy a ruxolitinib s postižením střeva (55 % ORR v D28) a 47 % a 39 % OS po 6 a 12 měsících (Malard 2020), a proto je třeba testovat jako záchrannou terapii u steroidů a Pacienti s GI-aGvHD rezistentní na JAK inhibitory. Vzhledem k absenci schválené strategie 3. linie nebo strategie 2. linie u pacientů s intolerancí ruxolitinibu a extrémně špatné prognóze těchto pacientů, kteří většinou nemají žádnou životaschopnou terapeutickou možnost, byl navržen jednoramenný otevřený design.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Brugge, Belgie
- Algemeen Ziekenhuis Sint-Jan Brugge-Oostende - Campus Sint-Jan
-
Brussel, Belgie
- Universitair Ziekenhuis Brussel
-
Brussels, Belgie
- Cliniques Universitaires Saint-luc
-
Gent, Belgie
- Universitair Ziekenhuis Gent
-
Liège, Belgie
- Centre hospitalier universitaire de Liege
-
-
-
-
-
Amiens, Francie
- Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie - Site Sud
-
Angers, Francie
- Centre Hosptitalier Universitaire d'Angers
-
Caen, Francie
- CHU de Caen
-
Grenoble, Francie
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
-
Lille, Francie
- CHRU Lille - Hôpital Claude Huriez
-
Marseille, Francie
- Institut Paoli Calmettes
-
Montpellier, Francie
- Hopital Lapeyronie
-
Nice, Francie
- Hôpital l'Archet
-
Paris, Francie
- APHP St Antoine
-
Pessac, Francie
- Hôpital Haut-Lévêque
-
Pierre-Bénite, Francie
- Centre Hospitalier Lyon-Sud
-
Poitiers, Francie
- Centre Hospitalier Universitaire De Poitiers
-
Rennes, Francie
- Hôpital Pontchaillou
-
Saint-Priest-en-Jarez, Francie
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
-
Toulouse, Francie
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
-
Vandœuvre-lès-Nancy, Francie
- Hopitaux de Brabois
-
-
-
-
-
Ancona, Itálie
- Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo
-
Bologna, Itálie
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico Sant Orsola-Malpighi
-
Genova, Itálie
- Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico - Ospedale Policlinico San Martino
-
Milano, Itálie
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Milano, Itálie
- Irccs Ospedale San Raffaele
-
Reggio Calabria, Itálie
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli
-
Roma, Itálie
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
-
Torino, Itálie
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino
-
Udine, Itálie
- Presidio Ospedaliero Universitario Santa Maria della Misericordia
-
-
-
-
-
Berlin, Německo
- Helios Klinikum Berlin-Buch
-
Mannheim, Německo
- Universitätsmedizin Mannheim
-
Regensburg, Německo
- Universitätsklinikum Regensburg
-
Ulm, Německo
- Universitätsklinik Ulm - Oberen Eselsberg
-
Würzburg, Německo
- Universitatsklinikum Wurzburg
-
-
-
-
-
Innsbruck, Rakousko
- Medizinische Universität Innsbruck
-
Linz, Rakousko
- Ordensklinikum Linz Elisabethinen
-
-
-
-
-
Barcelona, Španělsko
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
-
Barcelona, Španělsko
- Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
-
El Palmar, Španělsko
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Granada, Španělsko
- Hospital Universitario Virgen de Las Nieves
-
Madrid, Španělsko
- Hospital Universitario La Paz
-
Madrid, Španělsko
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
-
Murcia, Španělsko
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
-
Pamplona, Španělsko
- Clinica Universidad de Navarra - Pamplona
-
Salamanca, Španělsko
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca - Hospital Clínico
-
Santander, Španělsko
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla
-
Sevilla, Španělsko
- Instituto de Biomedicina de Sevilla
-
Valencia, Španělsko
- Hospital Clinico Universitario de Valencia
-
Valencia, Španělsko
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥ 18 let
- Allo-HSCT s jakýmkoliv typem dárce, zdroje kmenových buněk, profylaxe GVHD nebo kondicionační režim.
- Akutní epizoda GvHD s postižením GI podle doporučení MAGIC (= stupně II až IV), s nebo bez postižení jiných orgánů
- Pacienti rezistentní na steroidy A buď rezistentní na NEBO s intolerancí ruxolitinibu NEBO s kontraindikací ruxolitinibu:
Kritéria vyloučení:
- Pacienti se známou přecitlivělostí na vankomycin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku
- Pacienti s aktivní CMV kolitidou
- Pacienti, kteří dříve dostávali jiné linie systémové léčby aGvHD než CS a ruxolitinib.
- Hyperakutní GvHD stupně II-IV
- Překrývající se chronické GvHD
- Recidivující/přetrvávající malignita vyžadující rychlé vysazení imunosuprese.
- Aktivní nekontrolovaná infekce dle ošetřujícího lékaře
- Těžká orgánová dysfunkce nesouvisející se základní GvHD, včetně:
Cholestatické poruchy nebo nevyřešené venookluzivní onemocnění jater (definované jako přetrvávající abnormality bilirubinu, které nelze připsat GvHD a pokračující orgánové dysfunkci).
Klinicky významné nebo nekontrolované srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před 1. dnem podání studovaného léku, městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, oběhového kolapsu vyžadujícího vazopresorickou nebo inotropní podporu nebo arytmie, která vyžaduje terapii.
Klinicky významné respirační onemocnění, které vyžaduje mechanickou ventilační podporu nebo 50% kyslík.
- Současné nebo minulé venookluzivní onemocnění nebo jiná nekontrolovaná komplikace, pokud není písemně dohodnuto jinak se sponzorem.
- Absolutní počet neutrofilů
- Absolutní počet krevních destiček < 10 000/µL. Použití infuze krevních destiček je povoleno.
- Pacient s negativní sérologií IgG EBV.
- Současné nebo minulé známky toxického megakolonu, obstrukce střev nebo gastrointestinální perforace.
- Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studovaného léku a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro subjekt; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
- Známá alergie nebo intolerance na trehalózu nebo maltodextrin.
- Zranitelní pacienti, jako jsou: nezletilí, osoby zbavené svobody, osoby na jednotce intenzivní péče neschopné poskytnout informovaný souhlas před zásahem.
- Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se v průběhu studie zdržet prokreativní sexuální aktivity. Ženy ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Muži by měli souhlasit s tím, že se zdrží prokreativní sexuální aktivity počínaje první dávkou studijní terapie až do konce studie.
- Další probíhající intervenční protokol, který by mohl interferovat s primárním cílovým parametrem současné studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: MaaT013
Způsob podání: rektálně (klystýr) Dávka zkoumaného léku: celkem 4 klystýry: 1. týden:
|
MaaT013 je vyroben z alogenní, plně ekosystémově sdružené bioterapeutické střevní mikroflóry
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
ORR gastrointestinálního aGvHD
Časové okno: Den 28
|
Celková míra odezvy (úplná odpověď + velmi dobrá částečná odpověď + částečná odpověď)
|
Den 28
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a snášenlivost
Časové okno: Den 28
|
Výskyt nežádoucích účinků, nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE), závažných nežádoucích příhod (SAE), úmrtí a laboratorních abnormalit souvisejících s MaaT013 s použitím společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (NCI-CTCAE) v5.0. a výsledky fyzikálního vyšetření od D1 do 28. dne.
|
Den 28
|
|
Bezpečnost a snášenlivost
Časové okno: 3. měsíc
|
Výskyt nežádoucích účinků, nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE), závažných nežádoucích příhod (SAE), úmrtí a laboratorních abnormalit souvisejících s MaaT013 s použitím společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (NCI-CTCAE) v5.0 od National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs.
|
3. měsíc
|
|
Bezpečnost a snášenlivost
Časové okno: 12. měsíc
|
výskyt SAE a klíčové události
|
12. měsíc
|
|
aGvHD ORR
Časové okno: Den 28, den 56 a měsíc 3
|
aGvHD celková míra odpovědi (CR, VGPR a PR) pro všechny orgány
|
Den 28, den 56 a měsíc 3
|
|
GI aGvHD ORR
Časové okno: Den 56 a měsíc 3
|
Celková míra odezvy GI aGvHD (CR, VGPR a PR)
|
Den 56 a měsíc 3
|
|
Nejlepší míra odezvy
Časové okno: do měsíce 3
|
CR, VGPR a PR pro GI a celkově aGvHD
|
do měsíce 3
|
|
Míry přežití
Časové okno: Měsíc a měsíc 12
|
Přežití bez progrese, přežití bez relapsu, celkové přežití, přežití bez steroidů, přežití bez imunosuprese
|
Měsíc a měsíc 12
|
|
Délka odezvy
Časové okno: 12. měsíc
|
Doba odezvy po D28
|
12. měsíc
|
|
chronický výskyt a závažnost GvHD
Časové okno: 12. měsíc
|
Procento chronického výskytu a závažnosti GvHD
|
12. měsíc
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Průzkumný koncový bod
Časové okno: Den 28
|
Hodnocení vlivu MaaT013 na krevní GvHD imunitní markery
|
Den 28
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Florent Malard, MD, PhD, APHP
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- MPOH06
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na MaaT013
-
MaaT PharmaDostupnýAkutní onemocnění štěpu versus hostitel ve střevě | Steroidní refrakterní GVHDFrancie, Rakousko, Belgie, Kanada, Německo, Itálie, Španělsko, Švýcarsko
-
MaaT PharmaDokončenoTransplantace fekální mikrobiotyFrancie, Itálie, Polsko
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisDokončeno