研究维生素 K2 在 COVID-19 中作用的随机对照临床试验 (KOVIT)

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的爆发对全球医疗保健产生了重大影响。 这种传染病是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的。 大多数感染 COVID-19 的人症状轻微，但很大一部分人因严重肺炎和/或急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 而出现呼吸衰竭。 该病毒还可能有额外的肺部表现，包括凝血病和静脉血栓栓塞，与存活率下降有关。 这种凝血病的发病机制，以及 COVID-19 肺部和血栓栓塞表现之间的联系尚不完全清楚。 在 KOVIT 试验中，将阐明维生素 K 在这些表现的发病机制中的作用。

凝血和弹性纤维代谢中的维生素 K

凝血是凝块促进和溶解过程之间的复杂平衡，其中维生素 K 起着重要作用。 促凝血因子 II、VII、IX 和 X 依赖于维生素 K 的羧化作用来实现其生物学功能。 除此之外，维生素 K 还是抗凝蛋白 C 和蛋白 S 的辅助因子。与促凝因子和蛋白 C 相比，很大一部分蛋白 S 在内皮细胞中肝外合成。蛋白 S 对血栓形成具有局部抑制作用.

基质 Gla 蛋白 (MGP) 也是维生素 K 依赖性的，但不参与血管内凝血。 MGP 通常作为血管矿化抑制剂进行研究，其在肺腔室中的作用似乎相当。 除了防止软组织钙化外，它还可以防止弹性纤维退化。 弹性纤维是肺中的基本基质成分，具有高钙亲和力。 弹性纤维的降解和矿化是相关的过程。 Desphospho-uncarboxylated MGP (dp-ucMGP) 即无活性 MGP 是肝外维生素 K 状态的有力生物标志物，因为它与维生素 K 呈负相关。

维生素 K 不足可能会在摄入不足的几天内发生，特别是在维生素 K 使用增加的病理条件下。 在稀缺时期，微量营养素被保留用于对短期生存构成最大威胁的过程。 关于维生素 K 不足，它似乎优先转运至肝脏以激活（通过羧化）促凝血因子，而牺牲肝外维生素 K 依赖性蛋白质（例如 MGP 和蛋白 S）（图 1）。

评估维生素 K 状态

在自然界中，维生素 K 以维生素 K1（叶绿醌）和维生素 K2（甲萘醌）的形式存在于食物中。 测量这两种形式的维生素 K 的循环水平在技术上是可行的，但此类测量的价值有限。 尚未羧化的维生素 K 依赖性蛋白质的定量是反映维生素 K1 和 K2 功能缺陷的一种有价值的方法。 dp-ucMGP 水平的测定以及未羧化和羧化骨钙素之间的比率是肝外维生素 K 状态的有效测定。

Dp-ucMGP 是肝外维生素 K 状态的生物标志物。 高 dp-ucMGP 反映低维生素 K 状态，反之亦然。 虽然增加维生素 K 消耗会减少 dp-ucMGP 的数量。 循环 dp-ucMGP 浓度最好被视为肝外维生素 K 总缺乏量的反映，它是指将体内所有未羧化的维生素 K 依赖性蛋白质羧化所需的维生素 K 量。 肝脏维生素 K 状态通常通过测量维生素 K 缺失 (PIVKA)-II（即 未羧化的凝血酶原）。

研究治疗的理由

最近，与对照组相比，在患有 COVID-19 的患者中发现维生素 K 状态降低（如 dp-ucMGP 所量化）。 在这些患者中，低维生素 K 状态还与不良结果（定义为需要有创通气或死亡）和加速弹性纤维降解（通过血浆（异）锁链素 (DES) 量化，弹性蛋白降解的副产品）相关。 相比之下，通过非活性因子 II（也称为维生素 K 缺失诱导的蛋白质 (PIVKA)-II）测量的肝脏维生素 K 状态在大多数患者中未受影响（图 2）。 考虑到肝脏优先激活肝外蛋白质。

在 COVID-19 中，炎症导致肺弹性纤维损伤，这也可能导致 MGP 上调和肝外维生素 K 的流失。 增加的 dp-ucMGP 水平与弹性纤维退化和不良预后之间的显着相关性支持维生素 K 不足导致肺部病理学的理论。

假设

据推测，通过补充维生素 K 改善维生素 K 状态可能对 COVID-19 患者的肺损伤和凝血异常产生有利影响。

客观的

KOVIT 试验的目的是评估口服维生素 K2 补充剂对需要住院治疗的 COVID-19 患者的安全性。