Ensayo clínico controlado aleatorio para investigar los efectos de la vitamina K2 en la COVID-19 (KOVIT)

El brote de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) tiene un gran impacto en la atención médica en todo el mundo. Esta enfermedad infecciosa es causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). La mayoría de las personas que contraen COVID-19 tienen síntomas leves, pero una parte significativa desarrolla insuficiencia respiratoria debido a neumonía grave y/o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El virus también puede tener manifestaciones extrapulmonares, como coagulopatía y tromboembolismo venoso, asociadas con una disminución de la supervivencia. La patogénesis de esta coagulopatía y los vínculos entre las manifestaciones pulmonares y tromboembólicas de COVID-19 no se conocen por completo. En el ensayo KOVIT, se dilucidará el papel de la vitamina K en la patogenia de estas manifestaciones.

Vitamina K en la coagulación y el metabolismo de las fibras elásticas

La coagulación es un equilibrio intrincado entre los procesos de promoción y disolución de coágulos en los que la vitamina K juega un papel importante. Los factores de procoagulación II, VII, IX y X dependen de la vitamina K para que su carboxilación cumpla su función biológica. Además de esto, la vitamina K también es cofactor de la proteína C anticoagulante y la proteína S. Una proporción significativa de la proteína S se sintetiza extrahepáticamente en las células endoteliales, en contraste con los factores pro-coagulantes y la proteína C. La proteína S juega un papel supresor local contra la trombosis. .

La proteína Matrix Gla (MGP) también depende de la vitamina K, pero no está involucrada en la coagulación intravascular. La MGP se ha estudiado generalmente como un inhibidor de la mineralización vascular y su papel en el compartimento pulmonar parece ser comparable. Además de prevenir la calcificación de los tejidos blandos, también protege contra la degradación de las fibras elásticas. Las fibras elásticas son componentes fundamentales de la matriz en los pulmones y tienen una alta afinidad por el calcio. La degradación y la mineralización de las fibras elásticas son procesos relacionados. La MGP desfosfo-no carboxilada (dp-ucMGP), es decir, la MGP inactiva, es un biomarcador sólido del estado de la vitamina K extrahepática, ya que está inversamente asociada con la vitamina K.

La insuficiencia de vitamina K puede desarrollarse a los pocos días de una ingesta deficiente, particularmente en condiciones patológicas de mayor utilización de vitamina K. Durante tiempos de escasez, los micronutrientes se reservan para su uso en procesos que representan la mayor amenaza para la supervivencia a corto plazo. En cuanto a la insuficiencia de vitamina K, parece ser transportada preferentemente al hígado para la activación (vía carboxilación) de factores procoagulantes a expensas de proteínas extrahepáticas dependientes de vitamina K como la MGP y la proteína S (figura 1).

Evaluación del estado de la vitamina K

En la naturaleza, la vitamina K se encuentra en los alimentos como vitamina K1 (filoquinona) y vitamina K2 (menaquinonas). La medición de los niveles circulantes de estas dos formas de vitamina K es técnicamente factible, pero el valor de tales mediciones es limitado. La cuantificación de proteínas dependientes de vitamina K que aún no han sido carboxiladas es un método valioso que refleja el déficit funcional de vitamina K1 y K2. La determinación de los niveles de dp-ucMGP, así como la proporción entre osteocalcina carboxilada y no carboxilada, son ensayos validados del estado de la vitamina K extrahepática.

Dp-ucMGP es un biomarcador del estado de vitamina K extrahepático. Un alto dp-ucMGP refleja un estado bajo de vitamina K y viceversa. Aunque aumentar el consumo de vitamina K disminuye la cantidad de dp-ucMGP. La concentración circulante de dp-ucMGP se puede considerar mejor como un reflejo del déficit total de vitamina K extrahepática, que se refiere a la cantidad de vitamina K que se necesita para carboxilar todas las proteínas dependientes de vitamina K no carboxiladas en el cuerpo. El estado hepático de vitamina K generalmente se cuantifica midiendo los niveles de proteína inducidos por la ausencia de vitamina K (PIVKA)-II (es decir, protrombina no carboxilada).

Justificación del tratamiento del estudio

Recientemente, se encontró un estado reducido de vitamina K, cuantificado por dp-ucMGP, en pacientes que padecían COVID-19 en comparación con los controles. En estos pacientes, el estado bajo de vitamina K también se asoció con un mal resultado (definido como la necesidad de ventilación invasiva o muerte) y una degradación acelerada de la fibra elástica (cuantificada por la (iso)desmosina (DES) plasmática, un subproducto de la degradación de la elastina). Por el contrario, el estado hepático de vitamina K, medido por el factor II inactivo (también llamado proteína inducida por ausencia de vitamina K (PIVKA)-II) no se vio afectado en la mayoría de los pacientes (figura 2). Considerando la activación preferencial de las proteínas hepáticas sobre las extrahepáticas.

En COVID-19, la inflamación causa daño a la fibra elástica pulmonar, lo que también podría provocar una regulación positiva de MGP y un drenaje de vitamina K extrahepática. La correlación significativa entre el aumento de los niveles de dp-ucMGP y la degeneración de las fibras elásticas y el mal pronóstico respalda la teoría de que la insuficiencia de vitamina K contribuye a la patología pulmonar.

Hipótesis

Se plantea la hipótesis de que mejorar el estado de la vitamina K mediante la suplementación con vitamina K podría tener efectos favorables tanto en el daño pulmonar como en las anomalías de la coagulación en pacientes con COVID-19.

Objetivo

El objetivo del ensayo KOVIT es evaluar la seguridad de la suplementación oral con vitamina K2 en pacientes con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario.