Randomisert kontrollert klinisk studie for å undersøke effekten av vitamin K2 i COVID-19 (KOVIT)

Utbruddet av coronavirus 2019 sykdom (COVID-19) har stor innvirkning på helsevesenet over hele verden. Denne infeksjonssykdommen er forårsaket av det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus (SARS-CoV-2). Flertallet av personer som får COVID-19 har milde symptomer, men en betydelig del utvikler respirasjonssvikt på grunn av alvorlig lungebetennelse og/eller akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS). Viruset kan også ha ekstra pulmonale manifestasjoner, inkludert koagulopati og venøs tromboemboli, assosiert med redusert overlevelse. Patogenesen til denne koagulopatien, og koblingene mellom pulmonale og tromboemboliske manifestasjoner av COVID-19 er ufullstendig forstått. I KOVIT-studien vil rollen av vitamin K i patogenesen av disse manifestasjonene bli belyst.

Vitamin K i koagulasjon og elastisk fibermetabolisme

Koagulasjon er en intrikat balanse mellom blodproppfremmende og oppløsende prosesser der vitamin K spiller en viktig rolle. Pro-koagulasjonsfaktorer II, VII, IX og X er avhengig av vitamin K for at karboksylering skal fylle sin biologiske funksjon. I tillegg til dette er vitamin K også kofaktor for antikoagulant protein C og protein S. En betydelig andel av protein S syntetiseres ekstrahepatisk i endotelceller, i motsetning til de pro-koagulerende faktorene og protein C. Protein S spiller en lokal undertrykkende rolle mot trombose .

Matrix Gla-protein (MGP) er også vitamin K-avhengig, men ikke involvert i intravaskulær koagulasjon. MGP har generelt blitt studert som en hemmer av vaskulær mineralisering, og dens rolle i lungerommet ser ut til å være sammenlignbar. I tillegg til å forhindre forkalkning av bløtvev, beskytter den også mot nedbrytning av elastiske fibre. Elastiske fibre er grunnleggende matrisekomponenter i lungene og har høy kalsiumaffinitet. Nedbrytning og mineralisering av elastiske fibre er relaterte prosesser. Desfosfo-ukarboksylert MGP (dp-ucMGP), dvs. inaktiv MGP er en robust biomarkør for ekstrahepatisk vitamin K-status siden den er omvendt assosiert med vitamin K.

Mangel på vitamin K kan utvikle seg i løpet av dager med dårlig inntak, spesielt under patologiske tilstander med økt vitamin K-utnyttelse. I tider med knapphet er mikronæringsstoffer reservert for bruk i prosesser som utgjør den største trusselen mot kortsiktig overlevelse. Når det gjelder vitamin K-mangel, ser det ut til at det fortrinnsvis transporteres til leveren for aktivering (via karboksylering) av prokoagulerende faktorer på bekostning av ekstrahepatiske vitamin K-avhengige proteiner som MGP og protein S (figur 1).

Vurdering av vitamin K-status

I naturen finnes vitamin K i mat som vitamin K1 (fyllokinon) og vitamin K2 (menakinoner). Å måle sirkulerende nivåer av disse to formene for vitamin K er teknisk mulig, men verdien av slike målinger er begrenset. Kvantifisering av vitamin K-avhengige proteiner som ikke har blitt karboksylert ennå, er en verdifull metode som gjenspeiler det funksjonelle underskuddet av vitamin K1 og K2. Bestemmelse av dp-ucMGP-nivåer samt forholdet mellom ukarboksylert og karboksylert osteokalcin er validerte analyser av ekstrahepatisk vitamin K-status.

Dp-ucMGP er en biomarkør for ekstrahepatisk vitamin K-status. Høy dp-ucMGP reflekterer lav vitamin K-status og omvendt. Selv om økende vitamin K-forbruk reduserer mengden dp-ucMGP. Sirkulerende dp-ucMGP-konsentrasjon kan best betraktes som en refleksjon av det totale ekstrahepatiske vitamin K-underskuddet, som refererer til mengden vitamin K som trengs for å karboksylere alle de ukarboksylerte vitamin K-avhengige proteinene i kroppen. Leverens vitamin K-status kvantifiseres vanligvis ved å måle nivåer av protein indusert av vitamin K-fravær (PIVKA)-II (dvs. ukarboksylert protrombin).

Begrunnelse for studiebehandling

Nylig ble en redusert vitamin K-status funnet, kvantifisert av dp-ucMGP, hos pasienter som lider av COVID-19 sammenlignet med kontroller. Hos disse pasientene var lav vitamin K-status også assosiert med dårlig resultat (definert som behov for invasiv ventilasjon eller død) og akselerert nedbrytning av elastisk fiber (kvantifisert av plasma (iso)desmosin (DES) et biprodukt av elastinnedbrytning). I motsetning til dette var vitamin K-status i leveren, målt ved inaktiv faktor II (også kalt proteinindusert av vitamin K-fravær (PIVKA)-II), upåvirket hos de fleste pasienter (figur 2). Vurderer den foretrukne aktiveringen av lever fremfor ekstrahepatiske proteiner.

I COVID-19 forårsaker betennelse lungelastiske fiberskader, som også kan føre til en oppregulering av MGP og en drenering av ekstrahepatisk vitamin K. Den signifikante korrelasjonen mellom økte dp-ucMGP-nivåer, og elastisk fiberdegenerasjon og dårlig prognose støtter teorien om at vitamin K-mangel bidrar til lungepatologi.

Hypotese

Det antas at forbedring av vitamin K-status ved vitamin K-tilskudd kan ha gunstige effekter på både lungeskader og koagulasjonsavvik hos COVID-19-pasienter.

Objektiv

Målet med KOVIT-studien er å evaluere sikkerheten til oral vitamin K2-tilskudd hos pasienter som lider av COVID-19 som trenger sykehusinnleggelse.