Gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie om de effecten van vitamine K2 bij COVID-19 te onderzoeken (KOVIT)

De uitbraak van de ziekte van coronavirus 2019 (COVID-19) heeft wereldwijd grote gevolgen voor de gezondheidszorg. Deze infectieziekte wordt veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV-2). De meerderheid van de personen die COVID-19 oplopen, heeft milde symptomen, maar een aanzienlijk deel ontwikkelt ademhalingsfalen als gevolg van ernstige longontsteking en/of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Het virus kan ook extrapulmonale manifestaties hebben, waaronder coagulopathie en veneuze trombo-embolie, geassocieerd met verminderde overleving. De pathogenese van deze coagulopathie en de verbanden tussen pulmonale en trombo-embolische manifestaties van COVID-19 worden niet volledig begrepen. In de KOVIT-studie zal de rol van vitamine K in de pathogenese van deze manifestaties worden opgehelderd.

Vitamine K bij de bloedstolling en het metabolisme van elastische vezels

Coagulatie is een ingewikkeld evenwicht tussen stollingsbevorderende en oplossende processen waarin vitamine K een belangrijke rol speelt. Pro-coagulatiefactoren II, VII, IX en X zijn afhankelijk van vitamine K voor carboxylering om hun biologische functie te vervullen. Daarnaast is vitamine K ook cofactor van antistollingsmiddel proteïne C en proteïne S. Een aanzienlijk deel van proteïne S wordt extrahepatisch gesynthetiseerd in endotheelcellen, in tegenstelling tot de stollingsbevorderende factoren en proteïne C. Proteïne S speelt een lokale onderdrukkende rol tegen trombose .

Matrix Gla-eiwit (MGP) is ook vitamine K-afhankelijk maar niet betrokken bij intravasculaire coagulatie. MGP is algemeen bestudeerd als een remmer van vasculaire mineralisatie, en zijn rol in het longcompartiment lijkt vergelijkbaar te zijn. Naast het voorkomen van verkalking van zacht weefsel, beschermt het ook tegen afbraak van elastische vezels. Elastische vezels zijn fundamentele matrixcomponenten in de longen en hebben een hoge calciumaffiniteit. Afbraak en mineralisatie van elastische vezels zijn verwante processen. Gedefosfo-ongecarboxyleerd MGP (dp-ucMGP), d.w.z. inactief MGP, is een robuuste biomarker van extrahepatische vitamine K-status, aangezien het omgekeerd geassocieerd is met vitamine K.

Insufficiëntie van vitamine K kan zich binnen enkele dagen na een slechte inname ontwikkelen, vooral in pathologische omstandigheden van verhoogd vitamine K-gebruik. In tijden van schaarste worden micronutriënten gereserveerd voor gebruik in processen die de grootste bedreiging vormen voor het overleven op korte termijn. Met betrekking tot vitamine K-insufficiëntie lijkt het bij voorkeur te worden getransporteerd naar de lever voor de activering (via carboxylering) van stollingsbevorderende factoren ten koste van extrahepatische vitamine K-afhankelijke eiwitten zoals MGP en eiwit S (figuur 1).

Beoordeling van de vitamine K-status

In de natuur komt vitamine K in voedsel voor als vitamine K1 (phylloquinon) en vitamine K2 (menaquinonen). Het meten van circulerende niveaus van deze twee vormen van vitamine K is technisch mogelijk, maar de waarde van dergelijke metingen is beperkt. Kwantificering van vitamine K-afhankelijke eiwitten die nog niet zijn gecarboxyleerd, is een waardevolle methode die het functionele tekort van vitamine K1 en K2 weerspiegelt. Bepaling van dp-ucMGP-niveaus evenals de verhouding tussen niet-gecarboxyleerde en gecarboxyleerde osteocalcine zijn gevalideerde assays van extrahepatische vitamine K-status.

Dp-ucMGP is een biomarker van extrahepatische vitamine K-status. Hoge dp-ucMGP weerspiegelt een lage vitamine K-status en vice versa. Hoewel een toenemende vitamine K-consumptie de hoeveelheid dp-ucMGP verlaagt. De circulerende dp-ucMGP-concentratie kan het beste worden beschouwd als een weerspiegeling van het totale extrahepatische vitamine K-tekort, dat verwijst naar de hoeveelheid vitamine K die nodig is om alle niet-gecarboxyleerde vitamine K-afhankelijke eiwitten in het lichaam te carboxyleren. De vitamine K-status in de lever wordt gewoonlijk gekwantificeerd door het meten van eiwitgehalten veroorzaakt door vitamine K-afwezigheid (PIVKA)-II (d.w.z. ongecarboxyleerd protrombine).

Reden voor studiebehandeling

Onlangs werd een verlaagde vitamine K-status gevonden, zoals gekwantificeerd door dp-ucMGP, bij patiënten die lijden aan COVID-19 in vergelijking met controles. Bij deze patiënten werd een lage vitamine K-status ook in verband gebracht met een slecht resultaat (gedefinieerd als de behoefte aan invasieve beademing of overlijden) en versnelde afbraak van elastische vezels (gekwantificeerd door plasma (iso)desmosine (DES), een bijproduct van elastineafbraak). De vitamine K-status in de lever, gemeten aan de hand van inactieve factor II (ook eiwit-geïnduceerd door vitamine K-afwezigheid (PIVKA)-II genoemd) werd daarentegen bij de meeste patiënten niet beïnvloed (figuur 2). Gezien de preferentiële activering van hepatische boven extrahepatische eiwitten.

Bij COVID-19 veroorzaakt ontsteking schade aan de elastische vezels van de longen, wat ook zou kunnen leiden tot een opwaartse regulatie van MGP en een afvoer van extrahepatische vitamine K. De significante correlatie tussen verhoogde dp-ucMGP-niveaus en degeneratie van elastische vezels en een slechte prognose ondersteunt de theorie dat vitamine K-insufficiëntie bijdraagt ​​aan longpathologie.

Hypothese

Er wordt verondersteld dat het verbeteren van de vitamine K-status door vitamine K-suppletie gunstige effecten zou kunnen hebben op zowel longschade als stollingsafwijkingen bij COVID-19-patiënten.

Doelstelling

Het doel van de KOVIT-studie is het evalueren van de veiligheid van orale vitamine K2-suppletie bij patiënten met COVID-19 die ziekenhuisopname vereisen.