Рандомизированное контролируемое клиническое исследование по изучению эффектов витамина К2 при COVID-19 (KOVIT)

Вспышка коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) оказала серьезное влияние на здравоохранение во всем мире. Это инфекционное заболевание вызывается коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Большинство людей, заразившихся COVID-19, имеют легкие симптомы, но у значительной части из них развивается дыхательная недостаточность из-за тяжелой пневмонии и/или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Вирус может также иметь внелегочные проявления, включая коагулопатию и венозную тромбоэмболию, связанные со снижением выживаемости. Патогенез этой коагулопатии и связь между легочными и тромбоэмболическими проявлениями COVID-19 изучены не полностью. В исследовании КОВИТ будет выяснена роль витамина К в патогенезе этих проявлений.

Витамин К в коагуляции и метаболизме эластических волокон

Коагуляция представляет собой сложный баланс между процессами формирования и растворения тромба, в которых важную роль играет витамин К. Факторы прокоагуляции II, VII, IX и X зависят от карбоксилирования витамина К для выполнения своей биологической функции. Кроме того, витамин К также является кофактором антикоагулянтного протеина С и протеина S. Значительная часть протеина S синтезируется внепеченочно в эндотелиальных клетках, в отличие от прокоагулянтных факторов и протеина С. Протеин S играет местную супрессивную роль в отношении тромбоза. .

Белок Matrix Gla (MGP) также зависит от витамина К, но не участвует в процессах внутрисосудистого свертывания крови. MGP обычно изучали как ингибитор минерализации сосудов, и его роль в легочном компартменте кажется сопоставимой. Помимо предотвращения кальцификации мягких тканей, он также защищает от деградации эластичных волокон. Эластические волокна являются основными компонентами матрикса легких и обладают высоким сродством к кальцию. Деградация и минерализация эластических волокон являются родственными процессами. Десфосфо-некарбоксилированный MGP (dp-ucMGP), то есть неактивный MGP, является надежным биомаркером статуса внепеченочного витамина K, поскольку он обратно связан с витамином K.

Недостаточность витамина К может развиться в течение нескольких дней недостаточного потребления, особенно при патологических состояниях повышенной утилизации витамина К. Во времена дефицита микроэлементы зарезервированы для использования в процессах, представляющих наибольшую угрозу краткосрочному выживанию. Что касается недостаточности витамина К, то он преимущественно транспортируется в печень для активации (через карбоксилирование) прокоагулянтных факторов за счет внепеченочных витамин К-зависимых белков, таких как MGP и протеин S (рис. 1).

Оценка статуса витамина К

В природе витамин К встречается в пищевых продуктах в виде витамина К1 (филлохинон) и витамина К2 (менахинон). Измерение циркулирующих уровней этих двух форм витамина К технически осуществимо, но ценность таких измерений ограничена. Количественное определение витамин К-зависимых белков, которые еще не были карбоксилированы, является ценным методом, отражающим функциональный дефицит витаминов К1 и К2. Определение уровней dp-ucMGP, а также соотношение между некарбоксилированным и карбоксилированным остеокальцином являются подтвержденными анализами статуса внепеченочного витамина К.

Dp-ucMGP является биомаркером статуса внепеченочного витамина К. Высокий уровень dp-ucMGP отражает низкий статус витамина К и наоборот. Хотя увеличение потребления витамина К снижает количество dp-ucMGP. Циркулирующую концентрацию dp-ucMGP лучше всего рассматривать как отражение общего внепеченочного дефицита витамина К, который относится к количеству витамина К, необходимому для карбоксилирования всех некарбоксилированных витамин К-зависимых белков в организме. Статус витамина К в печени обычно определяется количественно путем измерения уровня белка, индуцированного отсутствием витамина К (PIVKA)-II (т.е. некарбоксилированный протромбин).

Обоснование исследуемого лечения

Недавно у пациентов, страдающих COVID-19, по сравнению с контрольной группой был обнаружен сниженный статус витамина К, количественно оцененный с помощью dp-ucMGP. У этих пациентов низкий статус витамина К также был связан с неблагоприятным исходом (определяемым как необходимость инвазивной вентиляции или смертью) и ускоренной деградацией эластических волокон (количественно определяемой по (изо)десмозину (DES) плазмы, побочному продукту деградации эластина). Напротив, статус витамина К в печени, измеренный с помощью неактивного фактора II (также называемого белково-индуцированным отсутствием витамина К (PIVKA)-II), не изменился у большинства пациентов (рис. 2). Учитывая преимущественную активацию печеночных белков над внепеченочными.

При COVID-19 воспаление вызывает повреждение эластических волокон легких, что также может привести к усилению МГП и истощению внепеченочного витамина К. Значительная корреляция между повышенным уровнем dp-ucMGP, дегенерацией эластических волокон и плохим прогнозом подтверждает теорию о том, что недостаточность витамина К способствует легочной патологии.

Гипотеза

Предполагается, что улучшение статуса витамина К за счет добавок витамина К может оказать благоприятное влияние как на повреждение легких, так и на нарушения свертывания крови у пациентов с COVID-19.

Задача

Целью исследования KOVIT является оценка безопасности перорального приема витамина К2 у пациентов, страдающих COVID-19, которым требуется госпитализация.