Randomisierte kontrollierte klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung von Vitamin K2 bei COVID-19 (KOVIT)

Der Ausbruch der Coronavirus-2019-Krankheit (COVID-19) hat weltweit große Auswirkungen auf die Gesundheitsversorgung. Diese Infektionskrankheit wird durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus (SARS-CoV-2) verursacht. Die Mehrheit der Personen, die sich mit COVID-19 infizieren, hat leichte Symptome, aber ein erheblicher Teil entwickelt aufgrund einer schweren Lungenentzündung und/oder eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS) eine Ateminsuffizienz. Das Virus kann auch extrapulmonale Manifestationen aufweisen, einschließlich Koagulopathie und venöser Thromboembolie, die mit einer verringerten Überlebenszeit einhergehen. Die Pathogenese dieser Koagulopathie und die Zusammenhänge zwischen pulmonalen und thromboembolischen Manifestationen von COVID-19 sind unvollständig verstanden. In der KOVIT-Studie wird die Rolle von Vitamin K bei der Pathogenese dieser Manifestationen aufgeklärt.

Vitamin K in der Gerinnung und im elastischen Faserstoffwechsel

Gerinnung ist ein kompliziertes Gleichgewicht zwischen gerinnungsfördernden und auflösenden Prozessen, bei denen Vitamin K eine wichtige Rolle spielt. Die Prokoagulationsfaktoren II, VII, IX und X sind für die Carboxylierung auf Vitamin K angewiesen, um ihre biologische Funktion zu erfüllen. Daneben ist Vitamin K auch Cofaktor des gerinnungshemmenden Proteins C und Protein S. Ein erheblicher Anteil des Protein S wird extrahepatisch in Endothelzellen synthetisiert, im Gegensatz zu den Prokoagulationsfaktoren und Protein C. Protein S spielt eine lokale unterdrückende Rolle gegen Thrombose .

Das Matrix-Gla-Protein (MGP) ist ebenfalls Vitamin-K-abhängig, aber nicht an der intravaskulären Gerinnung beteiligt. MGP wurde allgemein als Inhibitor der Gefäßmineralisierung untersucht, und seine Rolle im Lungenkompartiment scheint vergleichbar zu sein. Es verhindert nicht nur eine Verkalkung des Weichgewebes, sondern schützt auch vor dem Abbau elastischer Fasern. Elastische Fasern sind grundlegende Matrixkomponenten in der Lunge und haben eine hohe Calciumaffinität. Abbau und Mineralisierung elastischer Fasern sind verwandte Prozesse. Desphospho-uncarboxyliertes MGP (dp-ucMGP), d. h. inaktives MGP, ist ein robuster Biomarker für den extrahepatischen Vitamin-K-Status, da es invers mit Vitamin K assoziiert ist.

Ein Vitamin-K-Mangel kann sich innerhalb weniger Tage nach einer schlechten Aufnahme entwickeln, insbesondere bei pathologischen Zuständen mit erhöhter Vitamin-K-Verwertung. In Zeiten der Knappheit werden Mikronährstoffe für die Verwendung in Prozessen reserviert, die die größte Bedrohung für das kurzfristige Überleben darstellen. Im Hinblick auf Vitamin-K-Insuffizienz scheint es auf Kosten von extrahepatischen Vitamin-K-abhängigen Proteinen wie MGP und Protein S bevorzugt zur Aktivierung (über Carboxylierung) von Prokoagulationsfaktoren in die Leber transportiert zu werden (Abbildung 1).

Beurteilung des Vitamin-K-Status

In der Natur kommt Vitamin K in der Nahrung als Vitamin K1 (Phyllochinon) und Vitamin K2 (Menachinone) vor. Die Messung der zirkulierenden Spiegel dieser beiden Formen von Vitamin K ist technisch machbar, aber der Wert solcher Messungen ist begrenzt. Die Quantifizierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen, die noch nicht carboxyliert wurden, ist eine wertvolle Methode, die das funktionelle Defizit von Vitamin K1 und K2 widerspiegelt. Die Bestimmung des dp-ucMGP-Spiegels sowie des Verhältnisses zwischen uncarboxyliertem und carboxyliertem Osteocalcin sind validierte Assays für den extrahepatischen Vitamin-K-Status.

Dp-ucMGP ist ein Biomarker des extrahepatischen Vitamin-K-Status. Ein hoher dp-ucMGP spiegelt einen niedrigen Vitamin-K-Status wider und umgekehrt. Obwohl ein zunehmender Vitamin-K-Verbrauch die Menge an dp-ucMGP verringert. Die zirkulierende dp-ucMGP-Konzentration kann am besten als Spiegelung des gesamten extrahepatischen Vitamin-K-Defizits angesehen werden, das sich auf die Menge an Vitamin K bezieht, die benötigt wird, um alle nicht carboxylierten Vitamin-K-abhängigen Proteine ​​im Körper zu carboxylieren. Der hepatische Vitamin-K-Status wird normalerweise quantifiziert, indem die durch Vitamin-K-Abwesenheit (PIVKA)-II induzierten Proteinspiegel gemessen werden (d.h. uncarboxyliertes Prothrombin).

Begründung für die Studienbehandlung

Kürzlich wurde ein reduzierter Vitamin-K-Status, wie durch dp-ucMGP quantifiziert, bei Patienten mit COVID-19 im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Bei diesen Patienten war ein niedriger Vitamin-K-Status auch mit einem schlechten Outcome (definiert als Notwendigkeit einer invasiven Beatmung oder Tod) und einem beschleunigten Abbau elastischer Fasern (quantifiziert durch Plasma-(Iso)desmosin (DES), ein Nebenprodukt des Elastinabbaus) verbunden. Im Gegensatz dazu war der hepatische Vitamin-K-Status, gemessen anhand des inaktiven Faktors II (auch als Protein-induziert durch Vitamin-K-Abwesenheit (PIVKA)-II bezeichnet), bei den meisten Patienten unbeeinflusst (Abbildung 2). In Anbetracht der bevorzugten Aktivierung von hepatischen gegenüber extrahepatischen Proteinen.

Bei COVID-19 verursacht eine Entzündung eine Schädigung der elastischen Lungenfasern, was auch zu einer Hochregulierung von MGP und einem Verlust von extrahepatischem Vitamin K führen könnte. Die signifikante Korrelation zwischen erhöhten dp-ucMGP-Spiegeln und der Degeneration elastischer Fasern und einer schlechten Prognose stützt die Theorie, dass Vitamin-K-Insuffizienz zur Lungenpathologie beiträgt.

Hypothese

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Verbesserung des Vitamin-K-Status durch Vitamin-K-Supplementierung positive Auswirkungen sowohl auf Lungenschäden als auch auf Gerinnungsanomalien bei COVID-19-Patienten haben könnte.

Zielsetzung

Das Ziel der KOVIT-Studie ist die Bewertung der Sicherheit einer oralen Vitamin-K2-Supplementierung bei Patienten, die an COVID-19 leiden und eine Krankenhauseinweisung erfordern.