Ensaio clínico controlado randomizado para investigar os efeitos da vitamina K2 no COVID-19 (KOVIT)

O surto da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) tem um grande impacto nos cuidados de saúde em todo o mundo. Esta doença infecciosa é causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). A maioria dos indivíduos que contraem COVID-19 apresenta sintomas leves, mas uma parte significativa desenvolve insuficiência respiratória devido a pneumonia grave e/ou síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). O vírus também pode apresentar manifestações extrapulmonares, incluindo coagulopatia e tromboembolismo venoso, associadas à diminuição da sobrevida. A patogênese dessa coagulopatia e as ligações entre as manifestações pulmonares e tromboembólicas do COVID-19 são incompletamente compreendidas. No estudo KOVIT, será elucidado o papel da vitamina K na patogênese dessas manifestações.

Vitamina K na coagulação e no metabolismo das fibras elásticas

A coagulação é um equilíbrio complexo entre os processos de promoção e dissolução do coágulo, nos quais a vitamina K desempenha um papel importante. Os fatores pró-coagulação II, VII, IX e X dependem da vitamina K para carboxilação para cumprir sua função biológica. Além disso, a vitamina K também é cofator da proteína anticoagulante C e da proteína S. Uma proporção significativa da proteína S é sintetizada extra-hepaticamente nas células endoteliais, em contraste com os fatores pró-coagulantes e a proteína C. A proteína S desempenha um papel supressor local contra a trombose .

A proteína Matrix Gla (MGP) também é dependente da vitamina K, mas não está envolvida na coagulação intravascular. O MGP tem sido geralmente estudado como um inibidor da mineralização vascular, e seu papel no compartimento pulmonar parece ser comparável. Além de prevenir a calcificação dos tecidos moles, também protege contra a degradação das fibras elásticas. As fibras elásticas são componentes fundamentais da matriz nos pulmões e possuem alta afinidade com o cálcio. Degradação e mineralização de fibras elásticas são processos relacionados. MGP desfosfo-descarboxilado (dp-ucMGP), ou seja, MGP inativo, é um biomarcador robusto do estado extra-hepático da vitamina K, uma vez que está inversamente associado à vitamina K.

A insuficiência de vitamina K pode se desenvolver dentro de dias após a ingestão inadequada, particularmente em condições patológicas de aumento da utilização de vitamina K. Em tempos de escassez, os micronutrientes são reservados para uso em processos que constituem a maior ameaça à sobrevivência a curto prazo. Com relação à insuficiência de vitamina K, ela parece ser transportada preferencialmente ao fígado para ativação (via carboxilação) de fatores pró-coagulantes em detrimento de proteínas extra-hepáticas dependentes de vitamina K, como MGP e proteína S (figura 1).

Avaliação do estado da vitamina K

Na natureza, a vitamina K é encontrada nos alimentos como vitamina K1 (filoquinona) e vitamina K2 (menaquinonas). A medição dos níveis circulantes dessas duas formas de vitamina K é tecnicamente viável, mas o valor dessas medições é limitado. A quantificação de proteínas dependentes de vitamina K que ainda não foram carboxiladas é um método valioso que reflete o déficit funcional de vitamina K1 e K2. A determinação dos níveis de dp-ucMGP, bem como a razão entre a osteocalcina não carboxilada e a carboxilada são ensaios validados do estado extra-hepático da vitamina K.

Dp-ucMGP é um biomarcador do estado extra-hepático da vitamina K. O alto dp-ucMGP reflete baixo status de vitamina K e vice-versa. Embora o aumento do consumo de vitamina K diminua a quantidade de dp-ucMGP. A concentração circulante de dp-ucMGP pode ser melhor considerada como um reflexo do déficit extra-hepático total de vitamina K, que se refere à quantidade de vitamina K necessária para carboxilar todas as proteínas dependentes de vitamina K não carboxiladas no corpo. O estado hepático da vitamina K é geralmente quantificado medindo os níveis de proteína induzidos pela ausência de vitamina K (PIVKA)-II (ou seja, protrombina não carboxilada).

Justificativa para o tratamento do estudo

Recentemente, um nível reduzido de vitamina K foi encontrado, conforme quantificado por dp-ucMGP, em pacientes que sofrem de COVID-19 em comparação com os controles. Nesses pacientes, o baixo nível de vitamina K também foi associado a resultados ruins (definidos como necessidade de ventilação invasiva ou morte) e degradação acelerada da fibra elástica (quantificada pela (iso)desmosina (DES) plasmática, um subproduto da degradação da elastina). Em contraste, o status hepático da vitamina K, medido pelo fator II inativo (também chamado de ausência de vitamina K induzida por proteína (PIVKA)-II) não foi afetado na maioria dos pacientes (figura 2). Considerando a ativação preferencial das proteínas hepáticas sobre as extra-hepáticas.

No COVID-19, a inflamação causa danos às fibras elásticas pulmonares, o que também pode levar a uma regulação positiva do MGP e à drenagem da vitamina K extra-hepática. A correlação significativa entre o aumento dos níveis de dp-ucMGP e a degeneração das fibras elásticas e o mau prognóstico apóiam a teoria de que a insuficiência de vitamina K contribui para a patologia pulmonar.

Hipótese

Supõe-se que melhorar o status da vitamina K pela suplementação de vitamina K pode ter efeitos favoráveis ​​tanto no dano pulmonar quanto nas anormalidades de coagulação em pacientes com COVID-19.

Objetivo

O objetivo do estudo KOVIT é avaliar a segurança da suplementação oral de vitamina K2 em pacientes com COVID-19 que requerem internação hospitalar.