Randomiseret kontrolleret klinisk forsøg for at undersøge virkningerne af vitamin K2 i COVID-19 (KOVIT)

Udbruddet af coronavirus 2019 sygdom (COVID-19) har en stor indvirkning på sundhedsvæsenet verden over. Denne infektionssygdom er forårsaget af det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus (SARS-CoV-2). Størstedelen af ​​personer, der får COVID-19, har milde symptomer, men en betydelig del udvikler respirationssvigt på grund af svær lungebetændelse og/eller akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). Virussen kan også have ekstra pulmonale manifestationer, herunder koagulopati og venøs tromboemboli, forbundet med nedsat overlevelse. Patogenesen af ​​denne koagulopati og forbindelserne mellem pulmonale og tromboemboliske manifestationer af COVID-19 er ufuldstændigt forstået. I KOVIT-forsøg vil rolle K-vitamin i patogenesen af ​​disse manifestationer blive belyst.

K-vitamin i koagulation og elastisk fiberstofskifte

Koagulation er en indviklet balance mellem koagulationsfremmende og -opløsende processer, hvor K-vitamin spiller en vigtig rolle. Pro-koagulationsfaktorer II, VII, IX og X er afhængige af vitamin K for at carboxylering kan opfylde deres biologiske funktion. Udover dette er K-vitamin også cofaktor for antikoagulant protein C og protein S. En betydelig del af protein S syntetiseres ekstrahepatisk i endotelceller, i modsætning til pro-koagulerende faktorer og protein C. Protein S spiller en lokal undertrykkende rolle mod trombose .

Matrix Gla-protein (MGP) er også vitamin K-afhængigt, men ikke involveret i intravaskulær koagulation. MGP er generelt blevet undersøgt som en hæmmer af vaskulær mineralisering, og dets rolle i pulmonalrummet synes at være sammenlignelig. Udover at forhindre forkalkning af blødt væv, beskytter det også mod nedbrydning af elastiske fibre. Elastiske fibre er grundlæggende matrixkomponenter i lungerne og har høj calciumaffinitet. Nedbrydning og mineralisering af elastiske fibre er relaterede processer. Desphospho-uncarboxyleret MGP (dp-ucMGP), dvs. inaktiv MGP er en robust biomarkør for ekstrahepatisk vitamin K-status, da den er omvendt forbundet med vitamin K.

Insufficiens af vitamin K kan udvikle sig inden for dage efter dårligt indtag, især under patologiske tilstande med øget vitamin K-udnyttelse. I tider med knaphed er mikronæringsstoffer reserveret til brug i processer, der udgør den største trussel mod kortsigtet overlevelse. Med hensyn til vitamin K-insufficiens ser det ud til, at det fortrinsvis transporteres til leveren til aktivering (via carboxylering) af prokoagulerende faktorer på bekostning af ekstrahepatiske vitamin K-afhængige proteiner såsom MGP og protein S (figur 1).

Vurdering af vitamin K-status

I naturen findes K-vitamin i fødevarer som vitamin K1 (phylloquinon) og vitamin K2 (menaquinoner). Det er teknisk muligt at måle cirkulerende niveauer af disse to former for K-vitamin, men værdien af ​​sådanne målinger er begrænset. Kvantificering af vitamin K-afhængige proteiner, der endnu ikke er blevet carboxyleret, er en værdifuld metode, der afspejler det funktionelle underskud af vitamin K1 og K2. Bestemmelse af dp-ucMGP-niveauer samt forholdet mellem ucarboxyleret og carboxyleret osteocalcin er validerede assays af ekstrahepatisk vitamin K-status.

Dp-ucMGP er en biomarkør for ekstrahepatisk vitamin K-status. Høj dp-ucMGP afspejler lav vitamin K-status og omvendt. Selvom øget vitamin K-forbrug mindsker mængden af ​​dp-ucMGP. Cirkulerende dp-ucMGP-koncentration kan bedst betragtes som en afspejling af det totale ekstrahepatiske vitamin K-underskud, som refererer til mængden af ​​vitamin K, der er nødvendig for at carboxylere alle de ucarboxylerede vitamin K-afhængige proteiner i kroppen. Leverens vitamin K-status kvantificeres normalt ved at måle niveauer af protein induceret af vitamin K fravær (PIVKA)-II (dvs. ucarboxyleret prothrombin).

Begrundelse for studiebehandling

For nylig blev der fundet en reduceret vitamin K-status, som kvantificeret af dp-ucMGP, hos patienter, der lider af COVID-19 sammenlignet med kontroller. Hos disse patienter var lav vitamin K-status også forbundet med dårligt resultat (defineret som behovet for invasiv ventilation eller død) og accelereret elastisk fibernedbrydning (kvantificeret ved plasma (iso)desmosin (DES), et biprodukt af elastin-nedbrydning). I modsætning hertil var lever-vitamin K-status, målt ved inaktiv faktor II (også kaldet protein-induceret af vitamin K fravær (PIVKA)-II), upåvirket hos de fleste patienter (figur 2). I betragtning af den foretrukne aktivering af hepatiske frem for ekstrahepatiske proteiner.

I COVID-19 forårsager betændelse pulmonal elastisk fiberskade, hvilket også kan føre til en opregulering af MGP og en dræning af ekstrahepatisk vitamin K. Den signifikante sammenhæng mellem øgede dp-ucMGP-niveauer og elastisk fiberdegeneration og dårlig prognose understøtter teorien om, at vitamin K-insufficiens bidrager til pulmonal patologi.

Hypotese

Det er en hypotese, at forbedring af vitamin K-status ved vitamin K-tilskud kan have gunstige effekter på både lungeskader og koagulationsabnormiteter hos COVID-19-patienter.

Objektiv

Formålet med KOVIT-forsøget er at evaluere sikkerheden af ​​oralt vitamin K2-tilskud hos patienter, der lider af COVID-19, der har behov for hospitalsindlæggelse.