Randomiserad kontrollerad klinisk prövning för att undersöka effekter av vitamin K2 vid covid-19 (KOVIT)

Utbrottet av coronavirus 2019 sjukdom (COVID-19) har en stor inverkan på vården världen över. Denna infektionssjukdom orsakas av det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus (SARS-CoV-2). Majoriteten av individer som drabbas av covid-19 har milda symtom, men en betydande del utvecklar andningssvikt på grund av svår lunginflammation och/eller akut andnödsyndrom (ARDS). Viruset kan också ha extra pulmonella manifestationer, inklusive koagulopati och venös tromboembolism, associerade med minskad överlevnad. Patogenesen för denna koagulopati och kopplingarna mellan pulmonella och tromboemboliska manifestationer av COVID-19 är ofullständigt förstått. I KOVIT-försöket kommer betydelsen av vitamin K i patogenesen av dessa manifestationer att belysas.

Vitamin K i koagulation och elastisk fibermetabolism

Koagulering är en intrikat balans mellan koagelfrämjande och upplösningsprocesser där vitamin K spelar en viktig roll. Prokoagulationsfaktorer II, VII, IX och X är beroende av vitamin K för att karboxyleringen ska uppfylla sin biologiska funktion. Förutom detta är vitamin K också kofaktor för antikoagulant protein C och protein S. En betydande del av protein S syntetiseras extrahepatiskt i endotelceller, i motsats till prokoagulantfaktorerna och protein C. Protein S spelar en lokal undertryckande roll mot trombos .

Matrix Gla-protein (MGP) är också vitamin K-beroende men inte involverat i intravaskulär koagulation. MGP har allmänt studerats som en hämmare av vaskulär mineralisering, och dess roll i pulmonellt utrymme verkar vara jämförbar. Förutom att förhindra mjukvävnadsförkalkning, skyddar den även mot nedbrytning av elastiska fibrer. Elastiska fibrer är grundläggande matriskomponenter i lungorna och har hög kalciumaffinitet. Nedbrytning och mineralisering av elastiska fibrer är relaterade processer. Desfosfo-okarboxylerat MGP (dp-ucMGP), dvs inaktivt MGP är en robust biomarkör för extrahepatisk vitamin K-status eftersom det är omvänt associerat med vitamin K.

Otillräcklig vitamin K kan utvecklas inom dagar efter dåligt intag, särskilt vid patologiska tillstånd med ökat vitamin K-användning. Under tider av knapphet är mikronäringsämnen reserverade för användning i processer som utgör det största hotet mot kortsiktig överlevnad. När det gäller vitamin K-brist tycks det företrädesvis transporteras till levern för aktivering (via karboxylering) av prokoagulerande faktorer på bekostnad av extrahepatiska vitamin K-beroende proteiner som MGP och protein S (figur 1).

Bedömning av vitamin K-status

I naturen finns vitamin K i mat som vitamin K1 (fyllokinon) och vitamin K2 (menakinoner). Att mäta cirkulerande nivåer av dessa två former av vitamin K är tekniskt möjligt men värdet av sådana mätningar är begränsat. Kvantifiering av vitamin K-beroende proteiner som ännu inte har karboxylerats är en värdefull metod som återspeglar det funktionella underskottet av vitamin K1 och K2. Bestämning av dp-ucMGP-nivåer såväl som förhållandet mellan okarboxylerat och karboxylerat osteokalcin är validerade analyser av extrahepatisk vitamin K-status.

Dp-ucMGP är en biomarkör för extrahepatisk vitamin K-status. Högt dp-ucMGP återspeglar låg vitamin K-status och vice versa. Även om ökad vitamin K-konsumtion minskar mängden dp-ucMGP. Cirkulerande dp-ucMGP-koncentration kan bäst ses som en återspegling av det totala extrahepatiska vitamin K-underskottet, vilket hänvisar till mängden vitamin K som behövs för att karboxylera alla okarboxylerade vitamin K-beroende proteiner i kroppen. Leverens vitamin K-status kvantifieras vanligtvis genom att mäta nivåer av protein inducerade av vitamin K frånvaro (PIVKA)-II (dvs. okarboxylerat protrombin).

Skäl för studiebehandling

Nyligen upptäcktes en reducerad vitamin K-status, kvantifierad av dp-ucMGP, hos patienter som lider av covid-19 jämfört med kontroller. Hos dessa patienter var låg vitamin K-status också associerad med dåligt resultat (definierat som behovet av invasiv ventilation eller död) och accelererad nedbrytning av elastiska fibrer (kvantifierad av plasma (iso)desmosin (DES), en biprodukt av elastinnedbrytning). Däremot var leverns vitamin K-status, mätt med inaktiv faktor II (även kallad proteininducerad av vitamin K frånvaro (PIVKA)-II), opåverkad hos de flesta patienter (figur 2). Med tanke på den föredragna aktiveringen av hepatiska proteiner framför extrahepatiska proteiner.

Vid COVID-19 orsakar inflammation skador på elastiska fibrer i lungorna, vilket också kan leda till en uppreglering av MGP och en dränering av extrahepatisk vitamin K. Den signifikanta korrelationen mellan ökade dp-ucMGP-nivåer och degenerering av elastiska fibrer och dålig prognos stöder teorin att vitamin K-brist bidrar till lungpatologi.

Hypotes

Det antas att en förbättring av vitamin K-status genom tillskott av vitamin K kan ha gynnsamma effekter på både lungskador och koagulationsavvikelser hos patienter med covid-19.

Mål

Syftet med KOVIT-studien är att utvärdera säkerheten av oralt vitamin K2-tillskott hos patienter som lider av covid-19 som behöver sjukhusvård.