COVID-19におけるビタミンK2の影響を調査するためのランダム化比較臨床試験 (KOVIT)

2019 年のコロナウイルス病 (COVID-19) の発生は、世界中の医療に大きな影響を与えています。 この感染症は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス (SARS-CoV-2) によって引き起こされます。 COVID-19 に感染した人の大多数は軽度の症状を示しますが、かなりの部分が重度の肺炎および/または急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) による呼吸不全を発症します。 ウイルスはまた、凝固障害や静脈血栓塞栓症など、生存率の低下に関連する追加の肺症状を示す可能性があります。 この凝固障害の病因、および COVID-19 の肺と血栓塞栓症の症状の間の関連性は完全には理解されていません。 KOVIT 試験では、これらの症状の病因におけるビタミン K の役割が解明されます。

凝固および弾性繊維代謝におけるビタミンK

凝固は、ビタミン K が重要な役割を果たす凝固促進プロセスと溶解プロセスの間の複雑なバランスです。 凝固促進因子 II、VII、IX、および X は、その生物学的機能を満たすためのカルボキシル化をビタミン K に依存しています。 これに加えて、ビタミン K は抗凝固性プロテイン C およびプロテイン S の補助因子でもあります。凝固促進因子およびプロテイン C とは対照的に、かなりの割合のプロテイン S が内皮細胞で肝外で合成されます。プロテイン S は血栓症に対して局所的な抑制的役割を果たします。 .

マトリックス Gla タンパク質 (MGP) もビタミン K 依存性ですが、血管内凝固には関与しません。 MGP は一般に、血管石灰化の阻害剤として研究されており、肺コンパートメントにおけるその役割は匹敵するようです。 軟部組織の石灰化を防ぐだけでなく、弾性繊維の劣化も防ぎます。 弾性線維は、肺の基本的な基質成分であり、高いカルシウム親和性を持っています。 弾性繊維の分解と石灰化は、関連するプロセスです。 Desphospho-uncarboxylated MGP (dp-ucMGP)、すなわち不活性 MGP は、ビタミン K と逆相関するため、肝外ビタミン K 状態の強力なバイオマーカーです。

ビタミン K の不足は、特にビタミン K の利用が増加した病的状態で、摂取不足の数日以内に発生する可能性があります。 微量栄養素が不足している間、短期的な生存にとって最大の脅威となるプロセスで使用するために、微量栄養素が確保されます。 ビタミン K 不足に関しては、MGP やプロテイン S などの肝外ビタミン K 依存性タンパク質を犠牲にして、凝固促進因子の活性化 (カルボキシル化による) のために優先的に肝臓に輸送されるようです (図 1)。

ビタミンKの状態の評価

自然界では、ビタミン K はビタミン K1 (フィロキノン) およびビタミン K2 (メナキノン) として食品に含まれています。 これら 2 つの形態のビタミン K の循環レベルを測定することは技術的には可能ですが、そのような測定値の値は限られています。 まだカルボキシル化されていないビタミン K 依存性タンパク質の定量化は、ビタミン K1 と K2 の機能不足を反映する貴重な方法です。 dp-ucMGP レベルの測定、および非カルボキシル化オステオカルシンとカルボキシル化オステオカルシンの比率は、肝外ビタミン K ステータスの有効なアッセイです。

Dp-ucMGP は、肝外ビタミン K 状態のバイオマーカーです。 高 dp-ucMGP は低ビタミン K 状態を反映し、逆もまた同様です。 ビタミンKの消費量を増やすと、dp-ucMGPの量が減少します. 循環中の dp-ucMGP 濃度は、体内のすべての非カルボキシル化ビタミン K 依存性タンパク質をカルボキシル化するために必要なビタミン K の量を指す、肝外ビタミン K 不足の合計を反映していると考えるのが最も適切です。 肝臓のビタミン K の状態は、通常、ビタミン K 欠乏 (PIVKA)-II (すなわち、 カルボキシル化されていないプロトロンビン)。

試験治療の根拠

最近、dp-ucMGPによって定量化されたように、COVID-19に苦しむ患者では、対照と比較してビタミンKの状態が低下していることがわかりました。 これらの患者では、低ビタミン K 状態は予後不良 (侵襲的換気または死亡の必要性として定義) および弾性繊維の劣化の加速 (エラスチン分解の副産物である血漿 (イソ) デスモシン (DES) によって定量化) とも関連していました。 対照的に、不活性第II因子（ビタミンK不在によるタンパク質誘導性（PIVKA）-IIとも呼ばれる）によって測定される肝臓のビタミンKの状態は、ほとんどの患者で影響を受けませんでした（図2）. 肝外タンパク質よりも肝臓の優先的な活性化を考慮する。

COVID-19 では、炎症が肺の弾性線維の損傷を引き起こし、MGP のアップレギュレーションと肝外ビタミン K の排出を引き起こす可能性があります。 増加した dp-ucMGP レベルと、弾性線維の変性および予後不良との間の有意な相関関係は、ビタミン K 不足が肺の病理に寄与するという理論を支持しています。

仮説

ビタミン K 補給によるビタミン K 状態の改善は、COVID-19 患者の肺損傷と凝固異常の両方に好影響を与える可能性があるという仮説が立てられています。

目的

KOVIT 試験の目的は、入院を必要とする COVID-19 に苦しむ患者における経口ビタミン K2 補給の安全性を評価することです。