Randomizált, ellenőrzött klinikai vizsgálat a K2-vitamin COVID-19-re gyakorolt ​​​​hatásának vizsgálatára (KOVIT)

A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) kitörése világszerte jelentős hatással van az egészségügyi ellátásra. Ezt a fertőző betegséget a súlyos akut légúti szindróma koronavírus (SARS-CoV-2) okozza. A COVID-19-fertőzésben szenvedők többsége enyhe tünetekkel rendelkezik, de jelentős részüknél súlyos tüdőgyulladás és/vagy akut légzési distressz szindróma (ARDS) miatt alakul ki légzési elégtelenség. A vírusnak extra pulmonális megnyilvánulásai is lehetnek, beleértve a koagulopátiát és a vénás thromboemboliát, amelyek a túlélés csökkenésével járnak. Ennek a koagulopátiának a patogenezise, ​​valamint a COVID-19 tüdő- és thromboemboliás megnyilvánulásai közötti összefüggések nem teljesen ismertek. A KOVIT kísérletben a K-vitamin szerepét e megnyilvánulások patogenezisében fogják feltárni.

K-vitamin a koagulációban és a rugalmas rostok anyagcseréjében

A koaguláció egy bonyolult egyensúly a vérrögképző és -oldó folyamatok között, amelyben a K-vitamin fontos szerepet játszik. A II-es, VII-es, IX-es és X-es pro-alvadási faktorok a K-vitamintól függenek ahhoz, hogy karboxilezést végezzenek biológiai funkciójuk betöltéséhez. Emellett a K-vitamin az antikoaguláns protein C és protein S kofaktora is. A protein S jelentős része extrahepatikusan szintetizálódik az endothel sejtekben, ellentétben a pro-koaguláns faktorokkal és a protein C-vel. Az S protein lokálisan szuppresszív szerepet játszik a trombózis ellen. .

A Matrix Gla protein (MGP) szintén K-vitamin-függő, de nem vesz részt az intravaszkuláris koagulációban. Az MGP-t általában a vaszkuláris mineralizáció gátlójaként tanulmányozták, és a pulmonalis kompartmentben betöltött szerepe hasonlónak tűnik. Amellett, hogy megakadályozza a lágyrészek meszesedését, véd a rugalmas rostok lebomlásával szemben is. Az elasztikus rostok a tüdő alapvető mátrixkomponensei, és magas kalcium-affinitással rendelkeznek. A rugalmas rostok lebomlása és mineralizációja összefüggő folyamatok. A defoszfo-karboxilálatlan MGP (dp-ucMGP), azaz az inaktív MGP az extrahepatikus K-vitamin állapot robusztus biomarkere, mivel fordítottan kapcsolódik a K-vitaminhoz.

A K-vitamin elégtelensége a rossz bevitelt követő néhány napon belül kialakulhat, különösen fokozott K-vitamin-felhasználás esetén. A hiány idején a mikrotápanyagok olyan folyamatokban való felhasználásra vannak fenntartva, amelyek a legnagyobb veszélyt jelentik a rövid távú túlélésre. Ami a K-vitamin-elégtelenséget illeti, úgy tűnik, hogy a prokoaguláns faktorok aktiválásához (karboxiláción keresztül) elsősorban a májba kerül, az extrahepatikus K-vitamin-függő fehérjék, például az MGP és a protein S rovására (1. ábra).

A K-vitamin állapot felmérése

A természetben a K-vitamin az élelmiszerekben K1-vitamin (fillokinon) és K2-vitamin (menakinonok) formájában található meg. A K-vitamin e két formájának keringési szintjének mérése technikailag kivitelezhető, de az ilyen mérések értéke korlátozott. A még nem karboxilezett K-vitamin-függő fehérjék mennyiségi meghatározása értékes módszer, amely tükrözi a K1- és K2-vitamin funkcionális hiányát. A dp-ucMGP szintek, valamint a karboxilálatlan és karboxilált oszteokalcin közötti arány meghatározása az extrahepatikus K-vitamin állapot validált vizsgálata.

A Dp-ucMGP az extrahepatikus K-vitamin állapot biomarkere. A magas dp-ucMGP alacsony K-vitamin állapotot tükröz, és fordítva. Bár a K-vitamin fogyasztás növelése csökkenti a dp-ucMGP mennyiségét. A keringő dp-ucMGP-koncentráció leginkább a teljes extrahepatikus K-vitamin-hiány tükröződésének tekinthető, amely a szervezetben lévő összes nem karboxilált K-vitamin-dependens fehérje karboxilálásához szükséges K-vitamin mennyiségére vonatkozik. A máj K-vitamin állapotát általában a K-vitamin hiánya (PIVKA)-II által kiváltott fehérjeszint mérésével határozzák meg (azaz. nem karboxilált protrombin).

A vizsgálati kezelés indoklása

A közelmúltban COVID-19-ben szenvedő betegeknél a dp-ucMGP-vel mennyiségileg csökkent K-vitamin-státuszt találtak a kontrollokhoz képest. Ezeknél a betegeknél az alacsony K-vitamin státusz rossz eredménnyel (az invazív lélegeztetés szükségességeként vagy halállal definiálva) és a rugalmas rostok felgyorsult lebomlásával (amelyet a plazma (izo)dezmozin (DES) az elasztin lebomlásának mellékterméke határoz meg) is összefüggésbe hozható. Ezzel szemben a máj K-vitamin-státusza, amelyet inaktív II-es faktorral mértek (más néven K-vitamin hiánya (PIVKA)-II fehérje-indukálta) a legtöbb betegnél nem változott (2. ábra). Figyelembe véve a hepatikus fehérjék preferenciális aktiválását az extrahepatikus fehérjékkel szemben.

A COVID-19-ben a gyulladás a tüdő elasztikus rostjainak károsodását okozza, ami az MGP-szint felfokozásához és az extrahepatikus K-vitamin elszívásához is vezethet. A megnövekedett dp-ucMGP szint, valamint a rugalmas rostok degenerációja és a rossz prognózis közötti szignifikáns korreláció alátámasztja azt az elméletet, hogy a K-vitamin elégtelensége hozzájárul a tüdőpatológiához.

Hipotézis

Feltételezhető, hogy a K-vitamin-státusz K-vitamin-pótlással történő javítása kedvező hatással lehet a COVID-19-betegek tüdőkárosodására és véralvadási rendellenességeire egyaránt.

Célkitűzés

A KOVIT vizsgálat célja az orális K2-vitamin-pótlás biztonságosságának értékelése COVID-19-ben szenvedő, kórházi kezelést igénylő betegeknél.