Studio clinico controllato randomizzato per indagare sugli effetti della vitamina K2 in COVID-19 (KOVIT)

Lo scoppio della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) ha un impatto importante sull'assistenza sanitaria in tutto il mondo. Questa malattia infettiva è causata dal coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2). La maggior parte delle persone che contraggono il COVID-19 presenta sintomi lievi, ma una parte significativa sviluppa insufficienza respiratoria dovuta a polmonite grave e/o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Il virus può anche avere manifestazioni extra polmonari, tra cui coagulopatia e tromboembolia venosa, associate a una ridotta sopravvivenza. La patogenesi di questa coagulopatia e i collegamenti tra le manifestazioni polmonari e tromboemboliche di COVID-19 sono compresi in modo incompleto. Nello studio KOVIT, verrà chiarito il ruolo della vitamina K nella patogenesi di queste manifestazioni.

Vitamina K nella coagulazione e nel metabolismo delle fibre elastiche

La coagulazione è un intricato equilibrio tra i processi di promozione e dissoluzione del coagulo in cui la vitamina K svolge un ruolo importante. I fattori pro-coagulazione II, VII, IX e X dipendono dalla vitamina K affinché la carbossilazione adempia alla loro funzione biologica. Oltre a questo, la vitamina K è anche cofattore della proteina C anticoagulante e della proteina S. Una percentuale significativa di proteina S è sintetizzata a livello extraepatico nelle cellule endoteliali, in contrasto con i fattori pro-coagulanti e la proteina C. La proteina S svolge un ruolo soppressivo locale contro la trombosi .

Anche la proteina Matrix Gla (MGP) è dipendente dalla vitamina K ma non è coinvolta nella coagulazione intravascolare. MGP è stato generalmente studiato come un inibitore della mineralizzazione vascolare e il suo ruolo nel compartimento polmonare sembra essere paragonabile. Oltre a prevenire la calcificazione dei tessuti molli, protegge anche dalla degradazione delle fibre elastiche. Le fibre elastiche sono componenti fondamentali della matrice nei polmoni e hanno un'elevata affinità per il calcio. La degradazione e la mineralizzazione delle fibre elastiche sono processi correlati. L'MGP defosfo-uncarbossilato (dp-ucMGP), cioè l'MGP inattivo, è un robusto biomarcatore dello stato extraepatico della vitamina K poiché è inversamente associato alla vitamina K.

L'insufficienza di vitamina K può svilupparsi entro pochi giorni di scarsa assunzione, in particolare in condizioni patologiche di aumentato utilizzo della vitamina K. Durante i periodi di scarsità, i micronutrienti sono riservati per l'uso in processi che costituiscono la più grande minaccia per la sopravvivenza a breve termine. Per quanto riguarda l'insufficienza di vitamina K, sembra essere trasportata preferenzialmente al fegato per l'attivazione (tramite carbossilazione) di fattori procoagulanti a scapito delle proteine ​​extraepatiche dipendenti dalla vitamina K come MGP e proteina S (figura 1).

Valutazione dello stato della vitamina K

In natura, la vitamina K si trova negli alimenti come vitamina K1 (fillochinone) e vitamina K2 (menachinoni). La misurazione dei livelli circolanti di queste due forme di vitamina K è tecnicamente fattibile, ma il valore di tali misurazioni è limitato. La quantificazione delle proteine ​​dipendenti dalla vitamina K che non sono state ancora carbossilate è un metodo prezioso che riflette il deficit funzionale della vitamina K1 e K2. La determinazione dei livelli di dp-ucMGP e il rapporto tra osteocalcina non carbossilata e carbossilata sono analisi convalidate dello stato extraepatico della vitamina K.

Dp-ucMGP è un biomarcatore dello stato extraepatico della vitamina K. Un alto dp-ucMGP riflette un basso stato di vitamina K e viceversa. Sebbene l'aumento del consumo di vitamina K riduca la quantità di dp-ucMGP. La concentrazione circolante di dp-ucMGP può essere meglio considerata come un riflesso del deficit totale extraepatico di vitamina K, che si riferisce alla quantità di vitamina K necessaria per carbossilare tutte le proteine ​​dipendenti dalla vitamina K non carbossilate nel corpo. Lo stato della vitamina K epatica viene solitamente quantificato misurando i livelli di proteine ​​indotti dall'assenza di vitamina K (PIVKA)-II (es. protrombina non carbossilata).

Motivazione del trattamento in studio

Recentemente, è stato riscontrato uno stato di vitamina K ridotto, quantificato da dp-ucMGP, nei pazienti affetti da COVID-19 rispetto ai controlli. In questi pazienti, lo stato basso di vitamina K era anche associato a esito sfavorevole (definito come necessità di ventilazione invasiva o morte) e degradazione accelerata delle fibre elastiche (quantificata dalla (iso)desmosina (DES) plasmatica, un sottoprodotto della degradazione dell'elastina). Al contrario, lo stato della vitamina K epatica, misurato dal fattore II inattivo (chiamato anche proteina indotta dall'assenza di vitamina K (PIVKA)-II) non è stato influenzato nella maggior parte dei pazienti (figura 2). Considerando l'attivazione preferenziale delle proteine ​​epatiche rispetto a quelle extraepatiche.

In COVID-19, l'infiammazione causa danni alle fibre elastiche polmonari, che potrebbero anche portare a una sovraregolazione di MGP e a un drenaggio di vitamina K extraepatica. La significativa correlazione tra l'aumento dei livelli di dp-ucMGP, la degenerazione delle fibre elastiche e la prognosi sfavorevole supporta la teoria secondo cui l'insufficienza di vitamina K contribuisce alla patologia polmonare.

Ipotesi

Si ipotizza che il miglioramento dello stato di vitamina K mediante l'integrazione di vitamina K possa avere effetti favorevoli sia sul danno polmonare che sulle anomalie della coagulazione nei pazienti con COVID-19.

Obbiettivo

L'obiettivo dello studio KOVIT è valutare la sicurezza dell'integrazione orale di vitamina K2 nei pazienti affetti da COVID-19 che richiedono il ricovero ospedaliero.