Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne mające na celu zbadanie wpływu witaminy K2 na COVID-19 (KOVIT)

Wybuch choroby wywołanej przez koronawirusa 2019 (COVID-19) ma ogromny wpływ na opiekę zdrowotną na całym świecie. Ta choroba zakaźna jest wywoływana przez koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2). Większość osób zarażonych COVID-19 ma łagodne objawy, ale u znacznej części rozwija się niewydolność oddechowa spowodowana ciężkim zapaleniem płuc i/lub zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Wirus może również wykazywać objawy pozapłucne, w tym koagulopatię i żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, związane ze zmniejszoną przeżywalnością. Patogeneza tej koagulopatii oraz powiązania między płucnymi i zakrzepowo-zatorowymi objawami COVID-19 nie są w pełni poznane. W badaniu KOVIT zostanie wyjaśniona rola witaminy K w patogenezie tych objawów.

Witamina K w procesie krzepnięcia i metabolizmie włókien elastycznych

Koagulacja to skomplikowana równowaga między procesami wspomagania krzepnięcia i rozpuszczania, w których witamina K odgrywa ważną rolę. Czynniki prokrzepliwe II, VII, IX i X zależą od karboksylacji witaminy K, aby spełniać swoją funkcję biologiczną. Poza tym witamina K jest także kofaktorem antykoagulacyjnego białka C i białka S. Znaczna część białka S jest syntetyzowana pozawątrobowo w komórkach śródbłonka, w przeciwieństwie do czynników prokoagulacyjnych i białka C. Białko S odgrywa miejscową rolę hamującą zakrzepicę .

Białko Matrix Gla (MGP) jest również zależne od witaminy K, ale nie bierze udziału w krzepnięciu wewnątrznaczyniowym. MGP był ogólnie badany jako inhibitor mineralizacji naczyń, a jego rola w kompartmencie płucnym wydaje się być porównywalna. Oprócz zapobiegania zwapnieniu tkanek miękkich, chroni również przed degradacją włókien elastycznych. Włókna elastyczne są podstawowymi składnikami macierzy w płucach i mają wysokie powinowactwo do wapnia. Degradacja i mineralizacja włókien sprężystych to procesy pokrewne. Desfosfo-niekarboksylowana MGP (dp-ucMGP), tj. nieaktywna MGP, jest solidnym biomarkerem pozawątrobowego stanu witaminy K, ponieważ jest odwrotnie proporcjonalna do witaminy K.

Niedobór witaminy K może rozwinąć się w ciągu kilku dni jej niedoboru, szczególnie w stanach patologicznych zwiększonego wykorzystania witaminy K. W czasach niedoboru mikroelementy są zarezerwowane do wykorzystania w procesach, które stanowią największe zagrożenie dla krótkoterminowego przetrwania. Jeśli chodzi o niedobór witaminy K, wydaje się, że jest ona preferencyjnie transportowana do wątroby w celu aktywacji (poprzez karboksylację) czynników prokoagulacyjnych kosztem pozawątrobowych białek zależnych od witaminy K, takich jak MGP i białko S (ryc. 1).

Ocena stanu witaminy K

W naturze witamina K występuje w żywności jako witamina K1 (filochinon) i witamina K2 (menachinony). Pomiar poziomów krążących tych dwóch form witaminy K jest technicznie wykonalny, ale wartość takich pomiarów jest ograniczona. Kwantyfikacja białek zależnych od witaminy K, które nie zostały jeszcze karboksylowane, jest cenną metodą odzwierciedlającą funkcjonalny deficyt witaminy K1 i K2. Oznaczanie poziomów dp-ucMGP, jak również stosunku między niekarboksylowaną i karboksylowaną osteokalcyną to zatwierdzone testy pozawątrobowego statusu witaminy K.

Dp-ucMGP jest biomarkerem pozawątrobowego statusu witaminy K. Wysoki poziom dp-ucMGP odzwierciedla niski poziom witaminy K i odwrotnie. Chociaż zwiększenie spożycia witaminy K zmniejsza ilość dp-ucMGP. Stężenie krążącej dp-ucMGP można najlepiej uznać za odzwierciedlenie całkowitego pozawątrobowego deficytu witaminy K, który odnosi się do ilości witaminy K potrzebnej do karboksylacji wszystkich niekarboksylowanych białek zależnych od witaminy K w organizmie. Stan witaminy K w wątrobie jest zwykle określany ilościowo poprzez pomiar poziomu białka wywołanego brakiem witaminy K (PIVKA)-II (tj. niekarboksylowana protrombina).

Uzasadnienie leczenia w ramach badania

Niedawno stwierdzono obniżony poziom witaminy K, co określono ilościowo za pomocą dp-ucMGP, u pacjentów cierpiących na COVID-19 w porównaniu z grupą kontrolną. U tych pacjentów niski poziom witaminy K był również związany ze złym rokowaniem (określanym jako konieczność inwazyjnej wentylacji lub zgonem) i przyspieszoną degradacją włókien elastycznych (określoną ilościowo przez (izo)desmozynę (DES) w osoczu, produkt uboczny degradacji elastyny). W przeciwieństwie do tego, status witaminy K w wątrobie, mierzony za pomocą nieaktywnego czynnika II (zwanego również indukowanym białkiem przez brak witaminy K (PIVKA)-II) był niezmieniony u większości pacjentów (ryc. 2). Biorąc pod uwagę preferencyjną aktywację białek wątrobowych nad białkami pozawątrobowymi.

W COVID-19 stan zapalny powoduje uszkodzenie elastycznych włókien płucnych, co może również prowadzić do zwiększenia poziomu MGP i drenażu pozawątrobowej witaminy K. Istotna korelacja między podwyższonym poziomem dp-ucMGP a degeneracją włókien elastycznych i złym rokowaniem potwierdza teorię, że niedobór witaminy K przyczynia się do patologii płuc.

Hipoteza

Przypuszcza się, że poprawa stanu witaminy K poprzez suplementację witaminy K może mieć korzystny wpływ zarówno na uszkodzenie płuc, jak i zaburzenia krzepnięcia u pacjentów z COVID-19.

Cel

Celem badania KOVIT jest ocena bezpieczeństwa doustnej suplementacji witaminy K2 u chorych na COVID-19 wymagających hospitalizacji.