Essai clinique contrôlé randomisé pour étudier les effets de la vitamine K2 dans le COVID-19 (KOVIT)

L'épidémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a un impact majeur sur les soins de santé dans le monde entier. Cette maladie infectieuse est causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). La majorité des personnes qui contractent le COVID-19 présentent des symptômes bénins, mais une partie importante développe une insuffisance respiratoire due à une pneumonie sévère et/ou au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Le virus peut également avoir des manifestations extra-pulmonaires, notamment une coagulopathie et une thromboembolie veineuse, associées à une diminution de la survie. La pathogenèse de cette coagulopathie et les liens entre les manifestations pulmonaires et thromboemboliques du COVID-19 ne sont pas complètement compris. Dans l'essai KOVIT, le rôle de la vitamine K dans la pathogenèse de ces manifestations sera élucidé.

Vitamine K dans la coagulation et le métabolisme des fibres élastiques

La coagulation est un équilibre complexe entre les processus de promotion et de dissolution des caillots dans lesquels la vitamine K joue un rôle important. Les facteurs de pro-coagulation II, VII, IX et X dépendent de la vitamine K pour la carboxylation afin de remplir leur fonction biologique. En outre, la vitamine K est également cofacteur de la protéine anticoagulante C et de la protéine S. Une proportion importante de la protéine S est synthétisée de manière extrahépatique dans les cellules endothéliales, contrairement aux facteurs procoagulants et à la protéine C. La protéine S joue un rôle suppresseur local contre la thrombose. .

La protéine Matrix Gla (MGP) est également dépendante de la vitamine K mais n'est pas impliquée dans la coagulation intravasculaire. Le MGP a été généralement étudié comme inhibiteur de la minéralisation vasculaire, et son rôle dans le compartiment pulmonaire semble être comparable. En plus d'empêcher la calcification des tissus mous, il protège également contre la dégradation des fibres élastiques. Les fibres élastiques sont des composants fondamentaux de la matrice dans les poumons et ont une affinité élevée pour le calcium. La dégradation et la minéralisation des fibres élastiques sont des processus liés. La MGP desphospho-uncarboxylée (dp-ucMGP), c'est-à-dire la MGP inactive, est un biomarqueur robuste du statut en vitamine K extrahépatique puisqu'elle est inversement associée à la vitamine K.

Une insuffisance en vitamine K peut se développer quelques jours après un apport insuffisant, en particulier dans des conditions pathologiques d'utilisation accrue de la vitamine K. Pendant les périodes de pénurie, les micronutriments sont réservés pour être utilisés dans les processus qui constituent la plus grande menace pour la survie à court terme. Concernant l'insuffisance en vitamine K, celle-ci semble être transportée préférentiellement vers le foie pour l'activation (via la carboxylation) des facteurs procoagulants au détriment des protéines extrahépatiques vitamine K-dépendantes comme la MGP et la protéine S (figure 1).

Évaluation du statut en vitamine K

Dans la nature, la vitamine K se trouve dans les aliments sous forme de vitamine K1 (phylloquinone) et de vitamine K2 (ménaquinones). La mesure des taux circulants de ces deux formes de vitamine K est techniquement faisable mais l'intérêt de telles mesures est limité. La quantification des protéines dépendantes de la vitamine K qui n'ont pas encore été carboxylées est une méthode intéressante reflétant le déficit fonctionnel des vitamines K1 et K2. La détermination des taux de dp-ucMGP ainsi que le rapport entre l'ostéocalcine non carboxylée et carboxylée sont des dosages validés du statut en vitamine K extrahépatique.

Dp-ucMGP est un biomarqueur du statut en vitamine K extrahépatique. Un dp-ucMGP élevé reflète un faible statut en vitamine K et vice versa. Bien que l'augmentation de la consommation de vitamine K diminue la quantité de dp-ucMGP. La concentration circulante de dp-ucMGP peut être considérée comme le reflet du déficit total en vitamine K extrahépatique, qui fait référence à la quantité de vitamine K nécessaire pour carboxyler toutes les protéines dépendantes de la vitamine K non carboxylées dans le corps. Le statut hépatique en vitamine K est généralement quantifié en mesurant les niveaux de protéines induits par l'absence de vitamine K (PIVKA)-II (c'est-à-dire prothrombine non carboxylée).

Justification du traitement de l'étude

Récemment, un statut réduit en vitamine K a été trouvé, tel que quantifié par dp-ucMGP, chez les patients souffrant de COVID-19 par rapport aux témoins. Chez ces patients, un faible statut en vitamine K était également associé à de mauvais résultats (définis comme la nécessité d'une ventilation invasive ou la mort) et à une dégradation accélérée des fibres élastiques (quantifiée par l'(iso)desmosine (DES) plasmatique, un sous-produit de la dégradation de l'élastine). En revanche, le statut hépatique en vitamine K, mesuré par le facteur II inactif (également appelé protéine induite par l'absence de vitamine K (PIVKA)-II) n'a pas été affecté chez la plupart des patients (figure 2). Considérant l'activation préférentielle des protéines hépatiques par rapport aux protéines extrahépatiques.

Dans COVID-19, l'inflammation provoque des dommages aux fibres élastiques pulmonaires, ce qui pourrait également entraîner une régulation à la hausse du MGP et un drainage de la vitamine K extrahépatique. La corrélation significative entre l'augmentation des niveaux de dp-ucMGP, la dégénérescence des fibres élastiques et le mauvais pronostic soutient la théorie selon laquelle l'insuffisance en vitamine K contribue à la pathologie pulmonaire.

Hypothèse

On émet l'hypothèse que l'amélioration du statut en vitamine K par une supplémentation en vitamine K pourrait avoir des effets favorables à la fois sur les lésions pulmonaires et les anomalies de la coagulation chez les patients COVID-19.

Objectif

L'objectif de l'essai KOVIT est d'évaluer la sécurité d'une supplémentation orale en vitamine K2 chez des patients atteints de COVID-19 nécessitant une hospitalisation.