COVID-19에서 비타민 K2의 효과를 조사하기 위한 무작위 대조 임상 시험 (KOVIT)

코로나바이러스 2019 질병(COVID-19)의 발생은 전 세계적으로 의료 서비스에 큰 영향을 미칩니다. 이 전염병은 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 의해 발생합니다. COVID-19에 감염된 대다수의 개인은 경미한 증상을 보이지만, 상당수는 중증 폐렴 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로 인해 호흡 부전이 발생합니다. 이 바이러스는 또한 생존 감소와 관련된 응고병증 및 정맥 혈전색전증을 포함하는 추가적인 폐 증상을 나타낼 수 있습니다. 이 응고병증의 발병기전과 COVID-19의 폐 및 혈전색전 증상 사이의 연관성은 완전히 이해되지 않았습니다. KOVIT 시험에서 이러한 징후의 병인에서 비타민 K의 역할이 밝혀질 것입니다.

응고 및 탄력 섬유 대사에서의 비타민 K

응고는 비타민 K가 중요한 역할을 하는 혈전 촉진 및 용해 과정 사이의 복잡한 균형입니다. 응고 촉진 인자 II, VII, IX 및 X는 생물학적 기능을 수행하기 위한 카르복실화에 비타민 K에 의존합니다. 이 외에도 비타민 K는 항응고 단백질 C와 단백질 S의 보조 인자이기도 합니다. 단백질 S의 상당 부분은 응고 촉진 인자 및 단백질 C와 달리 내피 세포에서 간외 합성됩니다. 단백질 S는 혈전증에 대한 국소 억제 역할을 합니다. .

매트릭스 Gla 단백질(MGP)도 비타민 K 의존성이지만 혈관 내 응고에는 관여하지 않습니다. MGP는 일반적으로 혈관 무기질화의 억제제로 연구되어 왔으며 폐 구획에서의 역할은 비슷한 것으로 보입니다. 연조직 석회화를 방지하는 것 외에도 탄력 섬유의 퇴화를 방지합니다. 탄성 섬유는 폐의 기본 매트릭스 구성 요소이며 칼슘 친화력이 높습니다. 탄성 섬유의 분해 및 광물화는 관련된 과정입니다. Desphospho-uncarboxylated MGP(dp-ucMGP), 즉 비활성 MGP는 비타민 K와 반비례 관계가 있기 때문에 간외 비타민 K 상태의 강력한 바이오마커입니다.

비타민 K 부족은 특히 비타민 K 활용이 증가하는 병리학적 상태에서 섭취가 부족한 며칠 내에 발생할 수 있습니다. 결핍의 시기에 미량영양소는 단기 생존에 가장 큰 위협이 되는 과정에 사용하기 위해 비축되어 있습니다. 비타민 K 부족과 관련하여 MGP 및 단백질 S와 같은 간외 비타민 K 의존성 단백질을 희생시키면서 응고 촉진 인자의 활성화(카르복실화를 통해)를 위해 간으로 우선적으로 운반되는 것으로 보입니다(그림 1).

비타민 K 상태 평가

자연에서 비타민 K는 식품에서 비타민 K1(필로퀴논)과 비타민 K2(메나퀴논)로 발견됩니다. 이 두 가지 형태의 비타민 K의 순환 수준을 측정하는 것은 기술적으로 가능하지만 그러한 측정의 가치는 제한적입니다. 아직 카르복실화되지 않은 비타민 K 의존성 단백질의 정량화는 비타민 K1 및 K2의 기능적 결핍을 반영하는 귀중한 방법입니다. 비카르복실화 오스테오칼신과 카르복실화 오스테오칼신 사이의 비율뿐만 아니라 dp-ucMGP 수치의 결정은 간외 비타민 K 상태의 검증된 분석입니다.

Dp-ucMGP는 간외 비타민 K 상태의 바이오마커입니다. 높은 dp-ucMGP는 낮은 비타민 K 상태를 반영하며 그 반대도 마찬가지입니다. 비타민 K 소비를 늘리면 dp-ucMGP의 양이 감소하지만. 순환 dp-ucMGP 농도는 신체의 모든 비카르복실화된 비타민 K 의존성 단백질을 카르복실화하는 데 필요한 비타민 K의 양을 나타내는 총 간외 비타민 K 결핍을 반영하는 것으로 가장 잘 간주될 수 있습니다. 간 비타민 K 상태는 일반적으로 비타민 K 부재(PIVKA)-II(즉, 카르복실화되지 않은 프로트롬빈).

연구 치료의 근거

최근에 dp-ucMGP로 정량화한 바와 같이 COVID-19를 앓고 있는 환자에서 대조군에 비해 감소된 비타민 K 상태가 발견되었습니다. 이 환자들에서 낮은 비타민 K 상태는 불량한 결과(침습적 환기 또는 사망의 필요성으로 정의됨) 및 가속된 탄성 섬유 분해(엘라스틴 분해의 부산물인 혈장 (이소)데스모신(DES)로 정량화됨)와 관련이 있었습니다. 대조적으로, 비활성 인자 II(비타민 K 부재(PIVKA)-II에 의해 단백질 유발됨)로 측정된 간 비타민 K 상태는 대부분의 환자에서 영향을 받지 않았습니다(그림 2). 간외 단백질보다 간이 우선적으로 활성화되는 것을 고려합니다.

COVID-19에서 염증은 폐 탄성 섬유 손상을 일으켜 MGP의 상향 조절과 간외 비타민 K의 배출로 이어질 수 있습니다. 증가된 dp-ucMGP 수준과 탄성 섬유 변성 및 불량한 예후 사이의 중요한 상관관계는 비타민 K 부족이 폐 병리학에 기여한다는 이론을 뒷받침합니다.

가설

비타민 K 보충으로 비타민 K 상태를 개선하면 COVID-19 환자의 폐 손상과 응고 이상 모두에 유리한 영향을 미칠 수 있다는 가설이 있습니다.

객관적인

KOVIT 시험의 목적은 입원이 필요한 COVID-19 환자를 대상으로 경구용 비타민 K2 보충의 안전성을 평가하는 것입니다.