Randomizovaná kontrolovaná klinická studie ke zkoumání účinků vitaminu K2 na COVID-19 (KOVIT)

Propuknutí nemoci coronavirus 2019 (COVID-19) má zásadní dopad na zdravotní péči po celém světě. Toto infekční onemocnění je způsobeno koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2). Většina jedinců, kteří onemocní COVID-19, má mírné příznaky, ale u významné části se rozvine respirační selhání v důsledku těžké pneumonie a/nebo syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Virus může mít také extrapulmonální projevy, včetně koagulopatie a žilního tromboembolismu, spojené se sníženým přežitím. Patogeneze této koagulopatie a souvislosti mezi plicními a tromboembolickými projevy COVID-19 nejsou zcela pochopeny. Ve studii KOVIT bude objasněn podíl vitaminu K v patogenezi těchto projevů.

Vitamin K v koagulaci a metabolismu elastických vláken

Koagulace je složitá rovnováha mezi procesy podporující sraženiny a procesy rozpouštění, ve kterých hraje důležitou roli vitamín K. Prokoagulační faktory II, VII, IX a X závisí na vitaminu K pro karboxylaci, aby plnily svou biologickou funkci. Kromě toho je vitamin K kofaktorem antikoagulačního proteinu C a proteinu S. Významný podíl proteinu S je na rozdíl od prokoagulačních faktorů a proteinu C syntetizován extrahepatálně v buňkách endotelu. Protein S hraje lokální supresivní roli proti trombóze .

Matrix Gla protein (MGP) je také závislý na vitamínu K, ale neúčastní se intravaskulární koagulace. MGP byl obecně studován jako inhibitor vaskulární mineralizace a jeho role v plicním kompartmentu se zdá být srovnatelná. Kromě toho, že zabraňuje kalcifikaci měkkých tkání, chrání také před degradací elastických vláken. Elastická vlákna jsou základní složkou matrice v plicích a mají vysokou afinitu k vápníku. Degradace a mineralizace elastických vláken jsou příbuzné procesy. Desfosfo-nekarboxylovaný MGP (dp-ucMGP), tj. neaktivní MGP, je robustní biomarker stavu extrahepatálního vitaminu K, protože je nepřímo spojen s vitaminem K.

Nedostatek vitaminu K se může vyvinout během několika dnů po špatném příjmu, zejména při patologických stavech zvýšeného využití vitaminu K. V době nedostatku jsou mikroživiny vyhrazeny pro použití v procesech, které představují největší hrozbu pro krátkodobé přežití. S ohledem na nedostatek vitaminu K se zdá, že je přednostně transportován do jater pro aktivaci (prostřednictvím karboxylace) prokoagulačních faktorů na úkor extrahepatálních proteinů závislých na vitaminu K, jako jsou MGP a protein S (obrázek 1).

Hodnocení stavu vitaminu K

V přírodě se vitamin K vyskytuje v potravinách jako vitamin K1 (fylochinon) a vitamin K2 (menachinony). Měření hladin těchto dvou forem vitaminu K v oběhu je technicky proveditelné, ale hodnota těchto měření je omezená. Kvantifikace proteinů závislých na vitaminu K, které dosud nebyly karboxylovány, je cennou metodou odrážející funkční deficit vitaminu K1 a K2. Stanovení hladin dp-ucMGP stejně jako poměr mezi nekarboxylovaným a karboxylovaným osteokalcinem jsou validovanými testy stavu extrahepatálního vitaminu K.

Dp-ucMGP je biomarker stavu extrahepatálního vitaminu K. Vysoký dp-ucMGP odráží nízký stav vitaminu K a naopak. I když zvýšení spotřeby vitaminu K snižuje množství dp-ucMGP. Cirkulující koncentraci dp-ucMGP lze nejlépe považovat za odraz celkového extrahepatálního deficitu vitaminu K, což se týká množství vitaminu K, které je potřeba ke karboxylaci všech nekarboxylovaných proteinů závislých na vitaminu K v těle. Stav jaterního vitaminu K se obvykle kvantifikuje měřením hladin proteinu indukovaného absencí vitaminu K (PIVKA)-II (tj. nekarboxylovaný protrombin).

Zdůvodnění studijní léčby

Nedávno byl zjištěn snížený stav vitaminu K, kvantifikovaný pomocí dp-ucMGP, u pacientů trpících COVID-19 ve srovnání s kontrolami. U těchto pacientů byl nízký stav vitaminu K také spojen se špatným výsledkem (definovaným jako potřeba invazivní ventilace nebo smrtí) a zrychlenou degradací elastických vláken (kvantifikovanou plazmatickým (iso)desmosinem (DES), vedlejším produktem degradace elastinu). Naproti tomu stav jaterního vitaminu K, měřený inaktivním faktorem II (také nazývaným proteinem indukovaný absencí vitaminu K (PIVKA)-II) nebyl u většiny pacientů ovlivněn (obrázek 2). Vzhledem k preferenční aktivaci jaterních proteinů před extrahepatálními.

U COVID-19 zánět způsobuje poškození plicních elastických vláken, což by také mohlo vést k upregulaci MGP a odtoku extrahepatálního vitaminu K. Významná korelace mezi zvýšenými hladinami dp-ucMGP a degenerací elastických vláken a špatnou prognózou podporuje teorii, že nedostatek vitaminu K přispívá k plicní patologii.

Hypotéza

Předpokládá se, že zlepšení stavu vitaminu K suplementací vitaminu K by mohlo mít příznivé účinky jak na poškození plic, tak na abnormality koagulace u pacientů s COVID-19.

Objektivní

Cílem studie KOVIT je zhodnotit bezpečnost perorální suplementace vitaminem K2 u pacientů s COVID-19 vyžadujících hospitalizaci.